摘要：研究人员发现，髓系和淋巴系白血病的一个亚群依赖于一种名为PI3Kgamma的分子复合物来生存。
丹娜-法伯癌症研究所的一组研究人员发现，髓系和淋巴系白血病的一个亚群依赖于一种叫做PI3Kγ的分子复合物来生存。该研究提供了机制和临床前证据，支持为急性髓性白血病（AML）患者迅速启动临床试验，测试一种现有的药物，这种药物被称为eganelisib，eganelisib可以单独或与最常用的AML化疗药物阿糖胞苷联合使用。
这项研究发表在《自然》杂志上。
图1 可靶向治疗白血病对非经典PI3Kγ信号传导的依赖性
“鉴于我们的研究发现，我们可以迅速将这些似乎安全且耐受性良好的药物带给急性髓细胞白血病患者，我们计划在明年开始临床试验。”丹娜-法伯癌症研究所成人白血病项目的临床医生兼科学家Andrew Lane说。
过去十年间，AML的治疗取得了进展，但大多数患者最终在治疗后复发。针对急性髓细胞性白血病相关突变的治疗为部分患者提供了选择，尽管癌症最终会进化到逃避治疗。
丹娜-法伯团队采用了不同的方法来寻找治疗靶点。第一作者、Lane实验室的研究员、医学博士Qingyu Luo没有把重点放在突变上，而是使用全基因组CRISPR干扰来寻找AML细胞赖以生长的基因。
他发现了一个很有希望的靶标。白血病细胞的一个亚群依靠一种名为PI3KR5的基因存活。该基因产生PI3Kgamma复合物的重要部分。
这一发现很有吸引力，部分原因是PI3Kgamma复合物之前已经被研究过，尽管不是在AML中。此外，已经有一种药物可以抑制它。这种名为eganelisib的药物已经在某些实体瘤的试验中进行了测试，以增强癌症免疫治疗。
然而，Luo和Lane发现的是一种完全不同的作用机制，这种药物可能直接作用于白血病细胞，阻止它们的生长。
为了验证这一假设，研究小组用eganelisib治疗了携带患者来源的白血病异种移植物的动物模型。他们发现高度依赖PI3Kgamma的白血病异种移植物缩小了，用eganelisib治疗的动物模型存活时间更长。
通过研究癌症基因组图谱数据(TCGA)，研究小组发现，与生物标志物阴性的AML患者相比，预计对eganelisib敏感的AML患者在现有疗法的生存率方面表现不佳。这一发现表明，可以通过高水平的PI3KR5表达来识别的这一患者群体需要新药，并且可能从eganelisib治疗中获益。
图2 PIK3R5的表达在包括BPDCN的白血病亚群中显著升高
“这是一种准备在AML患者身上进行测试的药物，”Lane说。“它已经被用于许多实体瘤患者的临床试验中。”
Luo发起这项研究是为了改进现有的AML治疗方法，他也用单独阿糖胞苷，以及eganelisib加阿糖胞苷治疗白血病动物模型。研究小组发现，不管白血病对单独抑制PI3Kgamma的敏感性如何，使用eganelisib和阿糖胞苷联合治疗的患者比单独使用阿糖胞苷治疗的患者存活时间更长。
观察结果表明，这两种药物具有协同作用。Luo研究发现，当PI3Kgamma被抑制时，也会导致白血病细胞氧化磷酸化(OXPHOS)代谢过程的抑制。白血病细胞依赖OXPHOS提供能量，抑制OXPHOS可导致其死亡。
Luo还发现，用阿糖胞苷进行标准治疗后存活下来的白血病细胞往往比治疗前更依赖于PI3Kgamma。这些存活的白血病细胞是AML复发的原因，它们可能容易受到eganelisib和阿糖胞苷联合治疗的影响。
“我们想要两种药物相互配合的协同效应，通过抑制PI3Kgamma, eganelisib具有抑制AML复发重要能量通路的下游作用。”
该团队现在专注于为患者设计临床试验。
Lane说:“这项研究为临床应用提供了科学依据，也帮助我们了解这些发现在哪里适用于我们患者的需求。”
参考资料
[1] Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling
摘要：研究人员发现，髓系和淋巴系白血病的一个亚群依赖于一种名为PI3Kgamma的分子复合物来生存。
丹娜-法伯癌症研究所的一组研究人员发现，髓系和淋巴系白血病的一个亚群依赖于一种叫做PI3Kγ的分子复合物来生存。该研究提供了机制和临床前证据，支持为急性髓性白血病（AML）患者迅速启动临床试验，测试一种现有的药物，这种药物被称为eganelisib，eganelisib可以单独或与最常用的AML化疗药物阿糖胞苷联合使用。
这项研究发表在《自然》杂志上。
图1 可靶向治疗白血病对非经典PI3Kγ信号传导的依赖性
“鉴于我们的研究发现，我们可以迅速将这些似乎安全且耐受性良好的药物带给急性髓细胞白血病患者，我们计划在明年开始临床试验。”丹娜-法伯癌症研究所成人白血病项目的临床医生兼科学家Andrew Lane说。
过去十年间，AML的治疗取得了进展，但大多数患者最终在治疗后复发。针对急性髓细胞性白血病相关突变的治疗为部分患者提供了选择，尽管癌症最终会进化到逃避治疗。
丹娜-法伯团队采用了不同的方法来寻找治疗靶点。第一作者、Lane实验室的研究员、医学博士Qingyu Luo没有把重点放在突变上，而是使用全基因组CRISPR干扰来寻找AML细胞赖以生长的基因。
他发现了一个很有希望的靶标。白血病细胞的一个亚群依靠一种名为PI3KR5的基因存活。该基因产生PI3Kgamma复合物的重要部分。
这一发现很有吸引力，部分原因是PI3Kgamma复合物之前已经被研究过，尽管不是在AML中。此外，已经有一种药物可以抑制它。这种名为eganelisib的药物已经在某些实体瘤的试验中进行了测试，以增强癌症免疫治疗。
然而，Luo和Lane发现的是一种完全不同的作用机制，这种药物可能直接作用于白血病细胞，阻止它们的生长。
为了验证这一假设，研究小组用eganelisib治疗了携带患者来源的白血病异种移植物的动物模型。他们发现高度依赖PI3Kgamma的白血病异种移植物缩小了，用eganelisib治疗的动物模型存活时间更长。
通过研究癌症基因组图谱数据(TCGA)，研究小组发现，与生物标志物阴性的AML患者相比，预计对eganelisib敏感的AML患者在现有疗法的生存率方面表现不佳。这一发现表明，可以通过高水平的PI3KR5表达来识别的这一患者群体需要新药，并且可能从eganelisib治疗中获益。
图2 PIK3R5的表达在包括BPDCN的白血病亚群中显著升高
“这是一种准备在AML患者身上进行测试的药物，”Lane说。“它已经被用于许多实体瘤患者的临床试验中。”
Luo发起这项研究是为了改进现有的AML治疗方法，他也用单独阿糖胞苷，以及eganelisib加阿糖胞苷治疗白血病动物模型。研究小组发现，不管白血病对单独抑制PI3Kgamma的敏感性如何，使用eganelisib和阿糖胞苷联合治疗的患者比单独使用阿糖胞苷治疗的患者存活时间更长。
观察结果表明，这两种药物具有协同作用。Luo研究发现，当PI3Kgamma被抑制时，也会导致白血病细胞氧化磷酸化(OXPHOS)代谢过程的抑制。白血病细胞依赖OXPHOS提供能量，抑制OXPHOS可导致其死亡。
Luo还发现，用阿糖胞苷进行标准治疗后存活下来的白血病细胞往往比治疗前更依赖于PI3Kgamma。这些存活的白血病细胞是AML复发的原因，它们可能容易受到eganelisib和阿糖胞苷联合治疗的影响。
“我们想要两种药物相互配合的协同效应，通过抑制PI3Kgamma, eganelisib具有抑制AML复发重要能量通路的下游作用。”
该团队现在专注于为患者设计临床试验。
Lane说:“这项研究为临床应用提供了科学依据，也帮助我们了解这些发现在哪里适用于我们患者的需求。”
参考资料
[1] Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling
