摘要：11名顶尖研究人员心目中2024年最重要的临床试验。
近日，《Nature Medicine》杂志邀请到11名顶尖研究人员，请他们谈谈心目中2024年最重要的临床试验。这些试验覆盖多个领域，从碱基编辑、HIV疫苗、AI肺癌诊断到患者分流。
文章谈到，尽管整个行业都在勒紧裤腰带，但临床试验仍在继续，即使人员和药物短缺的问题依然存在。自COVID-19大流行以来，生物医学领域经历了过山车般的岁月，因此无法准确预测2024年生物医学领域会带来什么。
下面是11位专家谈到的2024年可能会对医学产生重大影响的临床试验。
图1 2024年将影响医学的11项临床试验
高胆固醇血症的碱基编辑疗法
据Amit Khera介绍，高胆固醇血症是一种常见的遗传病，由PCSK9基因突变引起，这种基因编码的蛋白质能够分解低密度脂蛋白（LDL）的受体。VT-1001试验是全球首个直接在体内进行碱基编辑的研究（NCT05398029），有望证明靶向PCSK9的碱基编辑治疗方法可持久降低低密度脂蛋白胆固醇。
这种试验性体内基因编辑药物名为VERVE-101，设计为单疗程治疗，可使肝脏中的PCSK9失活，从而持久降低低密度脂蛋白胆固醇。VERVE-101的成分为编码腺嘌呤碱基编辑器的mRNA以及向导RNA，它们包装在脂质纳米颗粒中，通过静脉注射给药。
Amit Khera是Verve Therapeutics公司的基因组医学副总裁，也是布莱根妇女医院的心内科医生。
AI用于肺癌诊断
据David Baldwin介绍，胸片检查通常是肺癌筛查时的第一项检查，如果结果可疑或不明确，患者需要进行CT扫描。通常情况下，由于仪器和医生的短缺，患者不会立即收到胸片检查的结果，有可能造成病情延误。
他们正在对英国六家医院的15万名患者进行随机对照试验（ISRCTN78987039），以测试是否能在胸片检查后立即使用人工智能（AI），从而让患者及时转诊到CT扫描。他们将在2024年7月完成招募工作，希望能在2024年获得结果。根据之前的研究，他们的假设是能够更早地发现肺癌，并将诊断时间缩短50%。
David Baldwin是诺丁汉大学医院的一名呼吸内科医生。
HIV的T细胞疫苗
据Carey Hwang介绍，他们正在开展一项临床试验，以评估VIR-1388疫苗在预防HIV感染上的安全性、反应原性和免疫原性（NCT05854381）。这项1期随机双盲、多中心研究的对象是18-55岁、总体健康状况良好且未感染HIV的成年人。他们将接受VIR-1388疫苗或安慰剂。
VIR-1388是一种巨细胞病毒（CMV）载体疫苗，能够诱导强烈、独特且持续的T细胞应答，从而有望预防HIV的感染。总体研究设计分为两部分：A部分为先导阶段，招募少量非育龄人群；B部分将扩大招募范围，招募更多参与者，包括育龄人群。
Carey Hwang是Vir Biotechnology公司的高级副总裁兼临床研究主管。
围产期抑郁症的App疗法
据Atif Rahman介绍，许多国家都无法提供充足而有效的心理保健服务，在中低收入国家，该问题尤其严重。英国利物浦大学的研究团队开发出一款应用程序（app），让同一社区的女性为孕中期或孕晚期的重度抑郁妇女提供基于认知疗法的干预（NCT05353491）。
这项试验会将app疗法与巴基斯坦农村地区社区卫生工作人员提供的标准面对面疗法进行比较。他们希望这项研究的结果能够缩小全球常见精神障碍的治疗差距。
Atif Rahman是利物浦大学儿童精神病学和全球精神健康方面的教授。
用干细胞治疗帕金森病
据Malin Parmar介绍，以往的大多数帕金森病临床试验研究的都是晚期患者。这项STEM-PD试验（NCT05635409）将把衍生自人类胚胎干细胞的多巴胺能神经元移植到50-75岁的中度帕金森病患者的大脑中。这项试验之所以重要，是因为它是为数不多的胚胎干细胞疗法之一，还因为它的目标人群是中度帕金森病患者，他们最有可能从治疗中获益。
Malin Parmar是纽约干细胞基金会的教授，也是瑞典隆德大学发育与再生神经生物学的研究团队主管。
将机器学习用于患者分流
据Steven Meex介绍，识别急诊科的哪些患者在入院后会处于高风险或低风险状态，有助于患者护理决策的制定。荷兰马斯特里赫特大学医学中心的一项回顾性研究引入了一种新型的临床风险评分RISKINDEX。它使用AI模型来预测急诊科就诊患者的31天死亡率。它的表现优于内科医生，但这些AI模型在临床实践中的价值有多大，目前还是未知数。
他们开展了一项名为MARS-ED的前瞻性、多中心的随机临床试验（NCT05497830），旨在为急诊科的临床医生提供风险评分辅助。试验的目标是确定RISKINDEX的诊断准确性、政策变化和临床影响，为开展大规模的多中心随机试验打基础。这项研究的招募工作已经完成了一半，他们预计将在2024年看到结果。
Steven Meex是马斯特里赫特大学医学中心临床化学和血液学部门的负责人。
黑色素瘤的免疫疗法
据Christian Blank介绍，目前治疗III期黑色素瘤的方法是抗PD-1辅助疗法，这种疗法可提高无复发生存率，但相当一部分患者在数年后会复发。NADINA试验（NCT04949113）旨在比较新辅助疗法ipilimumab + nivolumab与辅助疗法nivolumab在治疗III期黑色素瘤上的效果。ipilimumab是CTLA-4的阻断抗体，而nivolumab是PD-1的阻断抗体。
本次试验招募了420例III期黑色素瘤患者。实验组患者将接受两个疗程的80 mg ipilimumab + 240 mg nivolumab，并在第6周进行淋巴结清扫。试验主要终点是无病生存期。他们希望看到总生存期收益，这可能会改变III期黑色素瘤的治疗。
Christian Blank是荷兰莱顿大学的肿瘤内科学教授，也在荷兰癌症研究所任职。
R21疟疾疫苗的长期疗效
据Adrian Hill介绍，疟疾疫苗的主要难点在于，疫苗要发挥作用需要极高的抗体反应。他们正在开展R21/Matrix-M疫苗的3期随机对照多中心试验（NCT04704830），以评估它是否能帮助非洲儿童预防疟疾。5-36个月大的儿童将接种三剂疫苗，并在接种第三剂疫苗12个月后接种加强剂。
他们认为，R21疫苗的效果将比以往的疫苗好，尤其是在试验后期，因为R21使用的纳米颗粒表面的抗原密度高得多。这项试验得到了印度血清研究所的资助，它承诺以每剂3-4美元的成本生产1亿剂疫苗。未来几年，他们将会公布疫苗安全性、免疫原性和有效性的更多数据。
Adrian Hill是牛津大学詹纳研究所的所长，也是牛津大学的疫苗学教授。
治疗脑转移的抗体偶联药物（ADC）
据Nancy Lin介绍，脑转移是晚期乳腺癌的一个主要问题，约有一半的HER2阳性患者会出现脑转移。DESTINY-Breast12是一项开放标签的多中心国际研究（NCT04739761），旨在评估靶向HER2的抗体偶联药物trastuzumab deruxtecan（Enhertu）在有或无脑转移的参与者中的有效性和安全性。
这项研究不仅对评估药物本身很重要，而且也有助于了解ADC的颅内活性。越来越多的数据显示，尽管ADC的体积很大，但几种ADC可能具有颅内活性。她希望这样的研究能鼓励更多的脑转移患者参与临床试验。
Nancy Lin是丹娜-法伯癌症研究所转移性乳腺癌项目主任。
婴儿心理健康的干预模式
据Dennis Ougrin介绍，因虐待和忽视而离家出走的儿童是社会中最脆弱的群体之一，他们自杀、失业和入狱的风险要高得多，而且也容易患上心理和身体方面的疾病。这项Best Services Trial（BeST?）试验将调查新奥尔良干预模式对婴儿心理健康的有效性和成本效益（NCT02653716）。
他们将对这些儿童进行为期两年半的追踪，并比较他们的心理健康结果。如果这种模式被证明是有利的，那么它有可能从根本上改变对这类儿童的支持方式，这不仅适用于英国，也适用于全世界。
Dennis Ougrin是英国伦敦玛丽皇后大学的儿童和青少年精神病学教授。
肺癌的CT筛查
据Carlijn M. van der Aalst介绍，两项大规模随机对照试验表明，通过CT进行肺癌筛查可以降低肺癌死亡率。然而，肺癌筛查的实施可能是缓慢而有限的，部分原因在于初次CT筛查显示百分之九十的人没有癌症迹象。
4-IN THE LUNG RUN试验将比较每两年进行一次筛查与每年进行一次筛查在预防癌症死亡方面是否同样有效。这次试验将会对欧洲六个国家的26,000人进行筛查。如果能优化肺癌筛查的实施，预计很多人将会从这种高质量的筛查技术中受益，而医疗保健成本也将降低。
Carlijn M. van der Aalst是荷兰伊拉斯姆斯医学中心公共卫生系助理教授。
参考资料
[1] Arnold, C., Webster, P. 11 clinical trials that will shape medicine in 2024. Nat Med 29, 2964–2968 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02699-5
摘要：11名顶尖研究人员心目中2024年最重要的临床试验。
近日，《Nature Medicine》杂志邀请到11名顶尖研究人员，请他们谈谈心目中2024年最重要的临床试验。这些试验覆盖多个领域，从碱基编辑、HIV疫苗、AI肺癌诊断到患者分流。
文章谈到，尽管整个行业都在勒紧裤腰带，但临床试验仍在继续，即使人员和药物短缺的问题依然存在。自COVID-19大流行以来，生物医学领域经历了过山车般的岁月，因此无法准确预测2024年生物医学领域会带来什么。
下面是11位专家谈到的2024年可能会对医学产生重大影响的临床试验。
图1 2024年将影响医学的11项临床试验
高胆固醇血症的碱基编辑疗法
据Amit Khera介绍，高胆固醇血症是一种常见的遗传病，由PCSK9基因突变引起，这种基因编码的蛋白质能够分解低密度脂蛋白（LDL）的受体。VT-1001试验是全球首个直接在体内进行碱基编辑的研究（NCT05398029），有望证明靶向PCSK9的碱基编辑治疗方法可持久降低低密度脂蛋白胆固醇。
这种试验性体内基因编辑药物名为VERVE-101，设计为单疗程治疗，可使肝脏中的PCSK9失活，从而持久降低低密度脂蛋白胆固醇。VERVE-101的成分为编码腺嘌呤碱基编辑器的mRNA以及向导RNA，它们包装在脂质纳米颗粒中，通过静脉注射给药。
Amit Khera是Verve Therapeutics公司的基因组医学副总裁，也是布莱根妇女医院的心内科医生。
AI用于肺癌诊断
据David Baldwin介绍，胸片检查通常是肺癌筛查时的第一项检查，如果结果可疑或不明确，患者需要进行CT扫描。通常情况下，由于仪器和医生的短缺，患者不会立即收到胸片检查的结果，有可能造成病情延误。
他们正在对英国六家医院的15万名患者进行随机对照试验（ISRCTN78987039），以测试是否能在胸片检查后立即使用人工智能（AI），从而让患者及时转诊到CT扫描。他们将在2024年7月完成招募工作，希望能在2024年获得结果。根据之前的研究，他们的假设是能够更早地发现肺癌，并将诊断时间缩短50%。
David Baldwin是诺丁汉大学医院的一名呼吸内科医生。
HIV的T细胞疫苗
据Carey Hwang介绍，他们正在开展一项临床试验，以评估VIR-1388疫苗在预防HIV感染上的安全性、反应原性和免疫原性（NCT05854381）。这项1期随机双盲、多中心研究的对象是18-55岁、总体健康状况良好且未感染HIV的成年人。他们将接受VIR-1388疫苗或安慰剂。
VIR-1388是一种巨细胞病毒（CMV）载体疫苗，能够诱导强烈、独特且持续的T细胞应答，从而有望预防HIV的感染。总体研究设计分为两部分：A部分为先导阶段，招募少量非育龄人群；B部分将扩大招募范围，招募更多参与者，包括育龄人群。
Carey Hwang是Vir Biotechnology公司的高级副总裁兼临床研究主管。
围产期抑郁症的App疗法
据Atif Rahman介绍，许多国家都无法提供充足而有效的心理保健服务，在中低收入国家，该问题尤其严重。英国利物浦大学的研究团队开发出一款应用程序（app），让同一社区的女性为孕中期或孕晚期的重度抑郁妇女提供基于认知疗法的干预（NCT05353491）。
这项试验会将app疗法与巴基斯坦农村地区社区卫生工作人员提供的标准面对面疗法进行比较。他们希望这项研究的结果能够缩小全球常见精神障碍的治疗差距。
Atif Rahman是利物浦大学儿童精神病学和全球精神健康方面的教授。
用干细胞治疗帕金森病
据Malin Parmar介绍，以往的大多数帕金森病临床试验研究的都是晚期患者。这项STEM-PD试验（NCT05635409）将把衍生自人类胚胎干细胞的多巴胺能神经元移植到50-75岁的中度帕金森病患者的大脑中。这项试验之所以重要，是因为它是为数不多的胚胎干细胞疗法之一，还因为它的目标人群是中度帕金森病患者，他们最有可能从治疗中获益。
Malin Parmar是纽约干细胞基金会的教授，也是瑞典隆德大学发育与再生神经生物学的研究团队主管。
将机器学习用于患者分流
据Steven Meex介绍，识别急诊科的哪些患者在入院后会处于高风险或低风险状态，有助于患者护理决策的制定。荷兰马斯特里赫特大学医学中心的一项回顾性研究引入了一种新型的临床风险评分RISKINDEX。它使用AI模型来预测急诊科就诊患者的31天死亡率。它的表现优于内科医生，但这些AI模型在临床实践中的价值有多大，目前还是未知数。
他们开展了一项名为MARS-ED的前瞻性、多中心的随机临床试验（NCT05497830），旨在为急诊科的临床医生提供风险评分辅助。试验的目标是确定RISKINDEX的诊断准确性、政策变化和临床影响，为开展大规模的多中心随机试验打基础。这项研究的招募工作已经完成了一半，他们预计将在2024年看到结果。
Steven Meex是马斯特里赫特大学医学中心临床化学和血液学部门的负责人。
黑色素瘤的免疫疗法
据Christian Blank介绍，目前治疗III期黑色素瘤的方法是抗PD-1辅助疗法，这种疗法可提高无复发生存率，但相当一部分患者在数年后会复发。NADINA试验（NCT04949113）旨在比较新辅助疗法ipilimumab + nivolumab与辅助疗法nivolumab在治疗III期黑色素瘤上的效果。ipilimumab是CTLA-4的阻断抗体，而nivolumab是PD-1的阻断抗体。
本次试验招募了420例III期黑色素瘤患者。实验组患者将接受两个疗程的80 mg ipilimumab + 240 mg nivolumab，并在第6周进行淋巴结清扫。试验主要终点是无病生存期。他们希望看到总生存期收益，这可能会改变III期黑色素瘤的治疗。
Christian Blank是荷兰莱顿大学的肿瘤内科学教授，也在荷兰癌症研究所任职。
R21疟疾疫苗的长期疗效
据Adrian Hill介绍，疟疾疫苗的主要难点在于，疫苗要发挥作用需要极高的抗体反应。他们正在开展R21/Matrix-M疫苗的3期随机对照多中心试验（NCT04704830），以评估它是否能帮助非洲儿童预防疟疾。5-36个月大的儿童将接种三剂疫苗，并在接种第三剂疫苗12个月后接种加强剂。
他们认为，R21疫苗的效果将比以往的疫苗好，尤其是在试验后期，因为R21使用的纳米颗粒表面的抗原密度高得多。这项试验得到了印度血清研究所的资助，它承诺以每剂3-4美元的成本生产1亿剂疫苗。未来几年，他们将会公布疫苗安全性、免疫原性和有效性的更多数据。
Adrian Hill是牛津大学詹纳研究所的所长，也是牛津大学的疫苗学教授。
治疗脑转移的抗体偶联药物（ADC）
据Nancy Lin介绍，脑转移是晚期乳腺癌的一个主要问题，约有一半的HER2阳性患者会出现脑转移。DESTINY-Breast12是一项开放标签的多中心国际研究（NCT04739761），旨在评估靶向HER2的抗体偶联药物trastuzumab deruxtecan（Enhertu）在有或无脑转移的参与者中的有效性和安全性。
这项研究不仅对评估药物本身很重要，而且也有助于了解ADC的颅内活性。越来越多的数据显示，尽管ADC的体积很大，但几种ADC可能具有颅内活性。她希望这样的研究能鼓励更多的脑转移患者参与临床试验。
Nancy Lin是丹娜-法伯癌症研究所转移性乳腺癌项目主任。
婴儿心理健康的干预模式
据Dennis Ougrin介绍，因虐待和忽视而离家出走的儿童是社会中最脆弱的群体之一，他们自杀、失业和入狱的风险要高得多，而且也容易患上心理和身体方面的疾病。这项Best Services Trial（BeST?）试验将调查新奥尔良干预模式对婴儿心理健康的有效性和成本效益（NCT02653716）。
他们将对这些儿童进行为期两年半的追踪，并比较他们的心理健康结果。如果这种模式被证明是有利的，那么它有可能从根本上改变对这类儿童的支持方式，这不仅适用于英国，也适用于全世界。
Dennis Ougrin是英国伦敦玛丽皇后大学的儿童和青少年精神病学教授。
肺癌的CT筛查
据Carlijn M. van der Aalst介绍，两项大规模随机对照试验表明，通过CT进行肺癌筛查可以降低肺癌死亡率。然而，肺癌筛查的实施可能是缓慢而有限的，部分原因在于初次CT筛查显示百分之九十的人没有癌症迹象。
4-IN THE LUNG RUN试验将比较每两年进行一次筛查与每年进行一次筛查在预防癌症死亡方面是否同样有效。这次试验将会对欧洲六个国家的26,000人进行筛查。如果能优化肺癌筛查的实施，预计很多人将会从这种高质量的筛查技术中受益，而医疗保健成本也将降低。
Carlijn M. van der Aalst是荷兰伊拉斯姆斯医学中心公共卫生系助理教授。
参考资料
[1] Arnold, C., Webster, P. 11 clinical trials that will shape medicine in 2024. Nat Med 29, 2964–2968 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02699-5
