摘要：科学家首次表明，细菌可以通过激活皮肤中的神经细胞而引起瘙痒。这些发现可以为治疗湿疹和皮炎等炎症性皮肤疾病引起的瘙痒提供新的疗法
哈佛医学院的科学家们首次证明，一种常见的皮肤细菌——金黄色葡萄球菌——可以通过直接作用于神经细胞而引起瘙痒。
这一发现基于对小鼠和人类细胞的研究，发表在11月22日的《细胞》杂志上。这项研究为长期存在的瘙痒之谜增添了重要的一环，并有助于解释为什么湿疹和特应性皮炎等常见皮肤状况通常伴随着持续的瘙痒。
图1 金黄色葡萄球菌通过V8蛋白酶-PAR1轴引发瘙痒和因抓挠引起的皮肤损伤
研究人员说，在这种情况下，保持我们皮肤健康的微生物的平衡经常被打破，使金黄色葡萄球菌得以繁殖。到目前为止，湿疹和特应性皮炎引起的瘙痒被认为是由伴随的皮肤炎症引起的。
但新的发现表明，金黄色葡萄球菌单枪匹马地通过引发分子链反应引起瘙痒，最终导致痒的冲动。“我们已经确定了瘙痒背后的一种全新的机制——金黄色葡萄球菌，几乎每个患有慢性特应性皮炎的患者身上都有这种细菌。我们表明，瘙痒可能是由微生物本身引起的，”HMS布拉瓦尼克研究所免疫学副教授、资深作者Isaac Chiu说。
研究实验表明，金黄色葡萄球菌释放一种化学物质，激活神经纤维上的一种蛋白质，这种蛋白质将信号从皮肤传递到大脑。用FDA批准的抗凝血药物治疗动物成功地阻断了这种蛋白质的激活，从而中断了瘙痒-抓伤循环中的这一关键步骤。治疗缓解了症状，并将皮肤损伤降到最低。
这些发现可以为设计口服药物和局部药膏提供信息，以治疗与皮肤微生物群失衡有关的各种情况下发生的持续瘙痒，如特应性皮炎、结节性痒疹和牛皮癣。
反复抓挠是这些疾病的标志，会导致皮肤损伤并加剧炎症。
“瘙痒对患有慢性皮肤病的患者来说是相当虚弱的。许多患者的皮肤上都携带着我们首次发现的能引起瘙痒的微生物，”该研究的第一作者、Isaac Chiu实验室的博士后研究员Liwen Deng说。
识别点燃瘙痒的分子
研究人员让小鼠的皮肤接触金黄色葡萄球菌中。几天后，这些动物的瘙痒加剧，反复的抓挠导致皮肤损伤恶化，并蔓延到原始暴露部位以外。此外，暴露于金黄色葡萄球菌的小鼠对通常不会引起瘙痒的无害刺激变得过敏。暴露的小鼠比未暴露的老鼠更有可能在轻微触摸时产生异常瘙痒。
这种过度活跃的反应，一种称为异变的情况，常见于以持续瘙痒为特征的慢性皮肤疾病患者。但它也可能发生在没有任何潜在疾病的人身上——想象一下你穿羊毛衫时的那种痒感。
为了确定这种细菌是如何引发瘙痒的，研究人员测试了多种经过修饰的金黄色葡萄球菌微生物，这些细菌被设计成缺乏细菌分子组成的特定片段。研究小组集中研究了10种已知的酶，这些酶是由这种微生物在皮肤接触时释放的。一个接一个，研究人员排除了9个嫌疑——表明一种叫做蛋白酶V8的细菌酶是引起老鼠瘙痒的唯一原因。来自特应性皮炎患者的人体皮肤样本也比健康皮肤样本含有更多的金黄色葡萄球菌和更高的V8水平。
分析表明，V8通过激活一种名为PAR1的蛋白质来触发瘙痒，这种蛋白质存在于起源于脊髓的皮肤神经元上，并将各种信号——触觉、热、疼痛、瘙痒——从皮肤传递到大脑。正常情况下，PAR1处于休眠状态，但在与某些酶(包括V8)接触时，它会被激活。研究表明，V8剪切PAR1蛋白的一端并唤醒它。在小鼠身上进行的实验表明，PAR1一旦被激活，就会发出一个信号，大脑最终将其视为瘙痒。当研究人员在含有人类神经元的实验室培养皿中重复实验时，它们也对V8有反应。
图2 因瘙痒和抓挠引起的皮肤损伤的过程示意
有趣的是，实验表明，与皮肤过敏有关的各种免疫细胞(肥大细胞和嗜碱性细胞)和传统上已知的引起瘙痒的免疫细胞在细菌暴露后并没有引起瘙痒。被称为白细胞介素或白细胞的炎症化学物质也没有被发现。白细胞介素在过敏反应中被激活，在皮肤病甚至某些神经系统疾病中也会升高。
Deng说:“当我们开始这项研究时，还不清楚这种瘙痒是否是炎症的结果。研究表明，这些东西可以分离，你不一定要有炎症的微生物引起瘙痒，但瘙痒加剧了皮肤上的炎症。”
打破痒-抓循环
因为PAR1——金黄色葡萄球菌激活的蛋白质——参与血液凝固，研究人员想看看已经批准的阻断PAR1的抗凝血药物是否能止痒。它做到了。
皮肤暴露于金黄色葡萄球菌的发痒小鼠在接受该药治疗后迅速得到改善。它们想抓挠的欲望急剧减少，抓挠造成的皮肤损伤也大大减少。
此外，一旦用PAR1阻滞剂治疗，小鼠在对无害刺激的反应中不再经历异常瘙痒。PAR1受体阻滞剂已经被用于人类预防血凝块，并可能被重新用作止痒药物。例如，研究人员指出，药物中的活性成分可能成为抗痒局部霜的基础。
研究人员计划在未来的工作中探索的一个直接问题是，除了金黄色葡萄球菌之外，其他微生物是否也会引发瘙痒。Chiu说:“我们知道许多微生物，包括真菌、病毒和细菌，都伴随着瘙痒，但它们是如何引起瘙痒的还不清楚。”
除此之外，研究结果还提出了一个更广泛的问题：为什么微生物会引起瘙痒?从进化的角度来说，这对细菌有什么好处?研究人员说，一种可能性是，病原体可能劫持瘙痒和其他神经反射，使其发挥优势。例如，先前的研究表明，结核杆菌直接激活迷走神经导致咳嗽，这可能使它更容易从一个宿主传播到另一个宿主。
Deng说:“目前还只是推测，但瘙痒-抓挠循环可能有利于微生物，使它们能够传播到远处的身体部位和未感染的宿主。‘为什么我们会痒，会抓挠?’它对我们有帮助，还是对微生物有帮助?这是我们未来可以跟进的事情。
参考资料
[1] S. aureus drives itch and scratch-induced skin damage through a V8 protease-PAR1 axis
摘要：科学家首次表明，细菌可以通过激活皮肤中的神经细胞而引起瘙痒。这些发现可以为治疗湿疹和皮炎等炎症性皮肤疾病引起的瘙痒提供新的疗法
哈佛医学院的科学家们首次证明，一种常见的皮肤细菌——金黄色葡萄球菌——可以通过直接作用于神经细胞而引起瘙痒。
这一发现基于对小鼠和人类细胞的研究，发表在11月22日的《细胞》杂志上。这项研究为长期存在的瘙痒之谜增添了重要的一环，并有助于解释为什么湿疹和特应性皮炎等常见皮肤状况通常伴随着持续的瘙痒。
图1 金黄色葡萄球菌通过V8蛋白酶-PAR1轴引发瘙痒和因抓挠引起的皮肤损伤
研究人员说，在这种情况下，保持我们皮肤健康的微生物的平衡经常被打破，使金黄色葡萄球菌得以繁殖。到目前为止，湿疹和特应性皮炎引起的瘙痒被认为是由伴随的皮肤炎症引起的。
但新的发现表明，金黄色葡萄球菌单枪匹马地通过引发分子链反应引起瘙痒，最终导致痒的冲动。“我们已经确定了瘙痒背后的一种全新的机制——金黄色葡萄球菌，几乎每个患有慢性特应性皮炎的患者身上都有这种细菌。我们表明，瘙痒可能是由微生物本身引起的，”HMS布拉瓦尼克研究所免疫学副教授、资深作者Isaac Chiu说。
研究实验表明，金黄色葡萄球菌释放一种化学物质，激活神经纤维上的一种蛋白质，这种蛋白质将信号从皮肤传递到大脑。用FDA批准的抗凝血药物治疗动物成功地阻断了这种蛋白质的激活，从而中断了瘙痒-抓伤循环中的这一关键步骤。治疗缓解了症状，并将皮肤损伤降到最低。
这些发现可以为设计口服药物和局部药膏提供信息，以治疗与皮肤微生物群失衡有关的各种情况下发生的持续瘙痒，如特应性皮炎、结节性痒疹和牛皮癣。
反复抓挠是这些疾病的标志，会导致皮肤损伤并加剧炎症。
“瘙痒对患有慢性皮肤病的患者来说是相当虚弱的。许多患者的皮肤上都携带着我们首次发现的能引起瘙痒的微生物，”该研究的第一作者、Isaac Chiu实验室的博士后研究员Liwen Deng说。
识别点燃瘙痒的分子
研究人员让小鼠的皮肤接触金黄色葡萄球菌中。几天后，这些动物的瘙痒加剧，反复的抓挠导致皮肤损伤恶化，并蔓延到原始暴露部位以外。此外，暴露于金黄色葡萄球菌的小鼠对通常不会引起瘙痒的无害刺激变得过敏。暴露的小鼠比未暴露的老鼠更有可能在轻微触摸时产生异常瘙痒。
这种过度活跃的反应，一种称为异变的情况，常见于以持续瘙痒为特征的慢性皮肤疾病患者。但它也可能发生在没有任何潜在疾病的人身上——想象一下你穿羊毛衫时的那种痒感。
为了确定这种细菌是如何引发瘙痒的，研究人员测试了多种经过修饰的金黄色葡萄球菌微生物，这些细菌被设计成缺乏细菌分子组成的特定片段。研究小组集中研究了10种已知的酶，这些酶是由这种微生物在皮肤接触时释放的。一个接一个，研究人员排除了9个嫌疑——表明一种叫做蛋白酶V8的细菌酶是引起老鼠瘙痒的唯一原因。来自特应性皮炎患者的人体皮肤样本也比健康皮肤样本含有更多的金黄色葡萄球菌和更高的V8水平。
分析表明，V8通过激活一种名为PAR1的蛋白质来触发瘙痒，这种蛋白质存在于起源于脊髓的皮肤神经元上，并将各种信号——触觉、热、疼痛、瘙痒——从皮肤传递到大脑。正常情况下，PAR1处于休眠状态，但在与某些酶(包括V8)接触时，它会被激活。研究表明，V8剪切PAR1蛋白的一端并唤醒它。在小鼠身上进行的实验表明，PAR1一旦被激活，就会发出一个信号，大脑最终将其视为瘙痒。当研究人员在含有人类神经元的实验室培养皿中重复实验时，它们也对V8有反应。
图2 因瘙痒和抓挠引起的皮肤损伤的过程示意
有趣的是，实验表明，与皮肤过敏有关的各种免疫细胞(肥大细胞和嗜碱性细胞)和传统上已知的引起瘙痒的免疫细胞在细菌暴露后并没有引起瘙痒。被称为白细胞介素或白细胞的炎症化学物质也没有被发现。白细胞介素在过敏反应中被激活，在皮肤病甚至某些神经系统疾病中也会升高。
Deng说:“当我们开始这项研究时，还不清楚这种瘙痒是否是炎症的结果。研究表明，这些东西可以分离，你不一定要有炎症的微生物引起瘙痒，但瘙痒加剧了皮肤上的炎症。”
打破痒-抓循环
因为PAR1——金黄色葡萄球菌激活的蛋白质——参与血液凝固，研究人员想看看已经批准的阻断PAR1的抗凝血药物是否能止痒。它做到了。
皮肤暴露于金黄色葡萄球菌的发痒小鼠在接受该药治疗后迅速得到改善。它们想抓挠的欲望急剧减少，抓挠造成的皮肤损伤也大大减少。
此外，一旦用PAR1阻滞剂治疗，小鼠在对无害刺激的反应中不再经历异常瘙痒。PAR1受体阻滞剂已经被用于人类预防血凝块，并可能被重新用作止痒药物。例如，研究人员指出，药物中的活性成分可能成为抗痒局部霜的基础。
研究人员计划在未来的工作中探索的一个直接问题是，除了金黄色葡萄球菌之外，其他微生物是否也会引发瘙痒。Chiu说:“我们知道许多微生物，包括真菌、病毒和细菌，都伴随着瘙痒，但它们是如何引起瘙痒的还不清楚。”
除此之外，研究结果还提出了一个更广泛的问题：为什么微生物会引起瘙痒?从进化的角度来说，这对细菌有什么好处?研究人员说，一种可能性是，病原体可能劫持瘙痒和其他神经反射，使其发挥优势。例如，先前的研究表明，结核杆菌直接激活迷走神经导致咳嗽，这可能使它更容易从一个宿主传播到另一个宿主。
Deng说:“目前还只是推测，但瘙痒-抓挠循环可能有利于微生物，使它们能够传播到远处的身体部位和未感染的宿主。‘为什么我们会痒，会抓挠?’它对我们有帮助，还是对微生物有帮助?这是我们未来可以跟进的事情。
参考资料
[1] S. aureus drives itch and scratch-induced skin damage through a V8 protease-PAR1 axis
