摘要：麻省理工学院的研究人员认为，在每个细胞核内，基因组的3D折叠模式决定了基因组的哪些部分将被这些化学修饰标记。
人体内的每个细胞都含有相同的基因指令，这些指令编码在DNA中。然而，在大约3万个基因中，每个细胞只表达成为神经细胞、免疫细胞或体内其他数百种细胞类型中的任何一种所需的基因。
每个细胞的命运主要由装饰其 DNA 的蛋白质的化学修饰决定；这些修饰反过来控制哪些基因被打开或关闭。然而，当细胞复制它们的DNA进行分裂时，它们失去了一半的这些修饰，留下了一个问题：细胞如何保持它们应该是哪种细胞的记忆?
然而，一些癌症可以劫持这些途径为自己的利益。Susanna Stroik博士和Dale Ramsden博士都是北卡罗来纳大学医学院和北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心生物化学和生物物理系的研究人员，他们拼凑出了一条鲜为人知的DNA修复途径，称为聚合酶θ介导的末端连接（TMEJ）。
麻省理工学院的一项新研究提出了一个理论模型，该模型有助于解释细胞分裂时这些记忆是如何代代相传的。研究小组认为，在每个细胞核内，基因组的3D折叠模式决定了基因组的哪些部分将被这些化学修饰标记。细胞复制DNA后，标记部分丢失，但3D折叠允许每个子细胞轻松恢复维持其身份所需的化学标记。每次细胞分裂时，化学标记允许细胞恢复其基因组的三维折叠。这样，通过在3D折叠和标记之间转换记忆，记忆可以在数百次细胞分裂中保存下来。
该研究的一作、22岁的Jeremy Owen博士说：“细胞类型差异的一个关键方面是不同的基因被打开或关闭。将一种细胞类型转化为另一种非常困难，因为这些状态非常稳定，我们在这项工作中所做的是开发一个简单的模型，突出细胞内化学系统的定性特征，以及它们如何工作才能使基因表达的记忆稳定。”
麻省理工学院医学工程与科学研究所和物理系的教授Leonid Mirny是该论文的资深作者，该论文今天发表在《科学》杂志上。
图1 三维表观遗传记忆系统的设计原理
保持记忆
在细胞核内，DNA被一种叫做组蛋白的蛋白质包裹着，形成被称为染色质的致密结构。组蛋白可以显示各种修饰，帮助控制哪些基因在给定细胞中表达。这些修饰产生“表观遗传记忆”，帮助细胞维持其细胞类型。然而，这种记忆是如何传递给子细胞的还是个谜。
Mirny实验室之前的工作表明，折叠染色体的三维结构部分是由这些表观遗传修饰或标记决定的。特别是，他们发现某些染色质区域，带有告诉细胞不要读取特定DNA片段的标记，相互吸引并形成称为异染色质的致密团块，细胞难以进入。
在他们的新研究中，Mirny和他的同事想要回答这些表观遗传标记是如何代代相传的问题。他们开发了一个具有几个标记区域的聚合物的计算模型，并看到这些标记区域相互坍塌，形成密集的团块。然后他们研究了这些标记是如何丢失和获得的。
当一个细胞复制它的DNA并将其分裂成两个子细胞时，每个拷贝得到大约一半的表观遗传标记。然后，在DNA传递给子细胞之前，细胞需要恢复丢失的标记，染色体折叠的方式充当了这些剩余标记应该去哪里的蓝图。
这些修饰是由被称为“reader-writer读-写”酶的特殊酶添加的。这些酶中的每一种都对特定的标记有特异性，一旦它们“读取”了现有的标记，它们就会在附近的位置“写入”额外的标记。如果染色质已经折叠成三维形状，标记将在已经从亲本细胞遗传了修饰的区域积累。
Owen说:“有几条证据表明，传播可能发生在三维空间中，这意味着如果有两个部分在空间上彼此靠近，即使它们不是沿着DNA相邻，那么传播也可能从一个部分发生到另一个部分。这就是3D结构如何影响这些标记的传播。”
这个过程类似于传染病的传播，因为一个染色质区域与其他区域的接触越多，它就越有可能被修改，就像一个容易感染某种疾病的人，随着接触次数的增加，更有可能被感染一样。在这个类比中，异染色质密集的区域就像人们有很多社会互动的城市，而基因组的其余部分就像人口稀少的农村地区。
“这基本上意味着，这些痕迹将在密集区域无处不在，而在密集区域之外的任何地方都将非常稀疏。”
图2 我们的染色质及其在细胞周期中的动力学模型揭示了稳定表观遗传记忆的三个关键要素
这个新模型表明，存储在折叠聚合物中的表观遗传记忆与存储在神经网络中的记忆之间可能存在相似之处。标记的模式可以被认为类似于神经网络中神经元之间形成的连接模式。
Mirny说:“总的来说，这表明类似于神经网络能够处理非常复杂的信息的方式，我们所描述的表观遗传记忆机制可能能够处理信息，而不仅仅是存储信息。”
Epigenetic erosion
虽然这个模型似乎为如何维持表观遗传记忆提供了一个很好的解释，但研究人员发现，最终，读写酶的活性将导致整个基因组被表观遗传修饰所覆盖。当他们改变模型使酶变弱时，它不能覆盖足够的基因组，记忆在几代细胞中丢失。
为了使模型更准确地解释表观遗传标记的保存，研究人员增加了另一个因素：限制可用的读取-写入酶的数量。他们发现，如果酶的数量保持在组蛋白数量的0.1%到1%之间(这个百分比基于对这些酶的实际丰度的估计)，他们的模型细胞可以准确地维持它们的表观遗传记忆长达数百代，这取决于表观遗传模式的复杂性。
我们已经知道，随着年龄的增长，细胞开始失去它们的表观遗传记忆，研究人员现在计划研究他们在这篇论文中描述的过程是否可能在表观遗传侵蚀和细胞身份丧失中发挥作用。他们还计划模拟一种叫做早衰症的疾病，这种疾病的细胞有基因突变，导致异染色质的丧失。患有这种疾病的人会加速衰老。
“这些突变和最终发生的表观遗传变化之间的机制联系尚不清楚，使用像我们这样的模型，其中有动态标记，以及聚合物动力学，试图解释这一点，这将是很好的。”
研究人员还希望合作，通过实验测试他们模型的一些预测，这可以通过改变活细胞中读写酶的水平和测量对表观遗传记忆的影响来实现。
这项研究由美国国家人类基因组研究所、美国国家普通医学科学研究所和美国国家科学基金会资助。
参考资料
[1] Design principles of 3D epigenetic memory systems
摘要：麻省理工学院的研究人员认为，在每个细胞核内，基因组的3D折叠模式决定了基因组的哪些部分将被这些化学修饰标记。
人体内的每个细胞都含有相同的基因指令，这些指令编码在DNA中。然而，在大约3万个基因中，每个细胞只表达成为神经细胞、免疫细胞或体内其他数百种细胞类型中的任何一种所需的基因。
每个细胞的命运主要由装饰其 DNA 的蛋白质的化学修饰决定；这些修饰反过来控制哪些基因被打开或关闭。然而，当细胞复制它们的DNA进行分裂时，它们失去了一半的这些修饰，留下了一个问题：细胞如何保持它们应该是哪种细胞的记忆?
然而，一些癌症可以劫持这些途径为自己的利益。Susanna Stroik博士和Dale Ramsden博士都是北卡罗来纳大学医学院和北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心生物化学和生物物理系的研究人员，他们拼凑出了一条鲜为人知的DNA修复途径，称为聚合酶θ介导的末端连接（TMEJ）。
麻省理工学院的一项新研究提出了一个理论模型，该模型有助于解释细胞分裂时这些记忆是如何代代相传的。研究小组认为，在每个细胞核内，基因组的3D折叠模式决定了基因组的哪些部分将被这些化学修饰标记。细胞复制DNA后，标记部分丢失，但3D折叠允许每个子细胞轻松恢复维持其身份所需的化学标记。每次细胞分裂时，化学标记允许细胞恢复其基因组的三维折叠。这样，通过在3D折叠和标记之间转换记忆，记忆可以在数百次细胞分裂中保存下来。
该研究的一作、22岁的Jeremy Owen博士说：“细胞类型差异的一个关键方面是不同的基因被打开或关闭。将一种细胞类型转化为另一种非常困难，因为这些状态非常稳定，我们在这项工作中所做的是开发一个简单的模型，突出细胞内化学系统的定性特征，以及它们如何工作才能使基因表达的记忆稳定。”
麻省理工学院医学工程与科学研究所和物理系的教授Leonid Mirny是该论文的资深作者，该论文今天发表在《科学》杂志上。
图1 三维表观遗传记忆系统的设计原理
保持记忆
在细胞核内，DNA被一种叫做组蛋白的蛋白质包裹着，形成被称为染色质的致密结构。组蛋白可以显示各种修饰，帮助控制哪些基因在给定细胞中表达。这些修饰产生“表观遗传记忆”，帮助细胞维持其细胞类型。然而，这种记忆是如何传递给子细胞的还是个谜。
Mirny实验室之前的工作表明，折叠染色体的三维结构部分是由这些表观遗传修饰或标记决定的。特别是，他们发现某些染色质区域，带有告诉细胞不要读取特定DNA片段的标记，相互吸引并形成称为异染色质的致密团块，细胞难以进入。
在他们的新研究中，Mirny和他的同事想要回答这些表观遗传标记是如何代代相传的问题。他们开发了一个具有几个标记区域的聚合物的计算模型，并看到这些标记区域相互坍塌，形成密集的团块。然后他们研究了这些标记是如何丢失和获得的。
当一个细胞复制它的DNA并将其分裂成两个子细胞时，每个拷贝得到大约一半的表观遗传标记。然后，在DNA传递给子细胞之前，细胞需要恢复丢失的标记，染色体折叠的方式充当了这些剩余标记应该去哪里的蓝图。
这些修饰是由被称为“reader-writer读-写”酶的特殊酶添加的。这些酶中的每一种都对特定的标记有特异性，一旦它们“读取”了现有的标记，它们就会在附近的位置“写入”额外的标记。如果染色质已经折叠成三维形状，标记将在已经从亲本细胞遗传了修饰的区域积累。
Owen说:“有几条证据表明，传播可能发生在三维空间中，这意味着如果有两个部分在空间上彼此靠近，即使它们不是沿着DNA相邻，那么传播也可能从一个部分发生到另一个部分。这就是3D结构如何影响这些标记的传播。”
这个过程类似于传染病的传播，因为一个染色质区域与其他区域的接触越多，它就越有可能被修改，就像一个容易感染某种疾病的人，随着接触次数的增加，更有可能被感染一样。在这个类比中，异染色质密集的区域就像人们有很多社会互动的城市，而基因组的其余部分就像人口稀少的农村地区。
“这基本上意味着，这些痕迹将在密集区域无处不在，而在密集区域之外的任何地方都将非常稀疏。”
图2 我们的染色质及其在细胞周期中的动力学模型揭示了稳定表观遗传记忆的三个关键要素
这个新模型表明，存储在折叠聚合物中的表观遗传记忆与存储在神经网络中的记忆之间可能存在相似之处。标记的模式可以被认为类似于神经网络中神经元之间形成的连接模式。
Mirny说:“总的来说，这表明类似于神经网络能够处理非常复杂的信息的方式，我们所描述的表观遗传记忆机制可能能够处理信息，而不仅仅是存储信息。”
Epigenetic erosion
虽然这个模型似乎为如何维持表观遗传记忆提供了一个很好的解释，但研究人员发现，最终，读写酶的活性将导致整个基因组被表观遗传修饰所覆盖。当他们改变模型使酶变弱时，它不能覆盖足够的基因组，记忆在几代细胞中丢失。
为了使模型更准确地解释表观遗传标记的保存，研究人员增加了另一个因素：限制可用的读取-写入酶的数量。他们发现，如果酶的数量保持在组蛋白数量的0.1%到1%之间(这个百分比基于对这些酶的实际丰度的估计)，他们的模型细胞可以准确地维持它们的表观遗传记忆长达数百代，这取决于表观遗传模式的复杂性。
我们已经知道，随着年龄的增长，细胞开始失去它们的表观遗传记忆，研究人员现在计划研究他们在这篇论文中描述的过程是否可能在表观遗传侵蚀和细胞身份丧失中发挥作用。他们还计划模拟一种叫做早衰症的疾病，这种疾病的细胞有基因突变，导致异染色质的丧失。患有这种疾病的人会加速衰老。
“这些突变和最终发生的表观遗传变化之间的机制联系尚不清楚，使用像我们这样的模型，其中有动态标记，以及聚合物动力学，试图解释这一点，这将是很好的。”
研究人员还希望合作，通过实验测试他们模型的一些预测，这可以通过改变活细胞中读写酶的水平和测量对表观遗传记忆的影响来实现。
这项研究由美国国家人类基因组研究所、美国国家普通医学科学研究所和美国国家科学基金会资助。
参考资料
[1] Design principles of 3D epigenetic memory systems
