摘要：细胞伴侣亲环蛋白A (CYPA)与致癌突变体KRASG12C的活性状态结合，在几种人类癌症模型中破坏致癌信号传导和肿瘤生长。
一种新的小分子药物有助于将天然存在的细胞伴侣亲环蛋白A (CYPA)与致癌突变体KRASG12C的活性状态结合，在几种人类癌症模型中破坏致癌信号传导和肿瘤生长。该方法可用于靶向其他致癌KRAS突变体以及其他癌症驱动因素。
小分子药物通过结合靶蛋白表面的口袋来抑制靶蛋白的功能。缺乏这些口袋的蛋白质通常被认为是不可药物的。KRAS是一种小型鸟苷三磷酸酶(GTPase)。其活性状态调节细胞生长和增殖。KRAS突变在几种癌症中普遍存在，是最常见的致癌基因之一。但由于它的表面相对平坦，没有明显的绑扎袋，所以长期以来被认为是不可吸毒的。
图1 靶向突变KRAS活性状态的细胞伴侣的化学重塑
最近，选择性靶向KRASG12C变异体失活状态的抑制剂显示出一些临床前景。然而，传统的靶向蛋白质活性状态的小分子药物一直难以捉摸，这表明需要创新的方法来抑制KRAS。
为了满足这一需求，Christopher Schulze及其同事设计了一种天然产物启发的小分子，间接靶向KRASG12C的活性状态。Schulze等人创造了一种化合物(rmmc -4998)，该化合物与丰富的天然化合物CYPA结合，CYPA是一种帮助控制蛋白质静止的细胞伴侣。当组合时，该复合物选择性地靶向活性KRASG12C。
由此产生的CYPA:药物:KRASG12C三复合物在几种人类癌症模型中被发现抑制致癌信号并导致肿瘤消退。 Jun Liu在一篇相关的文章中写道:“随着KRASG12C看似不可触及的活性状态被征服，探索这种方法是否可以应用于其他KRAS突变体、小gtpase、三聚体G蛋白，甚至其他类型的‘不可药物’靶标，将是一件有趣的事情。”
[1] Chemical remodeling of a cellular chaperone to target the active state of mutant KRAS
摘要：细胞伴侣亲环蛋白A (CYPA)与致癌突变体KRASG12C的活性状态结合，在几种人类癌症模型中破坏致癌信号传导和肿瘤生长。
一种新的小分子药物有助于将天然存在的细胞伴侣亲环蛋白A (CYPA)与致癌突变体KRASG12C的活性状态结合，在几种人类癌症模型中破坏致癌信号传导和肿瘤生长。该方法可用于靶向其他致癌KRAS突变体以及其他癌症驱动因素。
小分子药物通过结合靶蛋白表面的口袋来抑制靶蛋白的功能。缺乏这些口袋的蛋白质通常被认为是不可药物的。KRAS是一种小型鸟苷三磷酸酶(GTPase)。其活性状态调节细胞生长和增殖。KRAS突变在几种癌症中普遍存在，是最常见的致癌基因之一。但由于它的表面相对平坦，没有明显的绑扎袋，所以长期以来被认为是不可吸毒的。
图1 靶向突变KRAS活性状态的细胞伴侣的化学重塑
最近，选择性靶向KRASG12C变异体失活状态的抑制剂显示出一些临床前景。然而，传统的靶向蛋白质活性状态的小分子药物一直难以捉摸，这表明需要创新的方法来抑制KRAS。
为了满足这一需求，Christopher Schulze及其同事设计了一种天然产物启发的小分子，间接靶向KRASG12C的活性状态。Schulze等人创造了一种化合物(rmmc -4998)，该化合物与丰富的天然化合物CYPA结合，CYPA是一种帮助控制蛋白质静止的细胞伴侣。当组合时，该复合物选择性地靶向活性KRASG12C。
由此产生的CYPA:药物:KRASG12C三复合物在几种人类癌症模型中被发现抑制致癌信号并导致肿瘤消退。 Jun Liu在一篇相关的文章中写道:“随着KRASG12C看似不可触及的活性状态被征服，探索这种方法是否可以应用于其他KRAS突变体、小gtpase、三聚体G蛋白，甚至其他类型的‘不可药物’靶标，将是一件有趣的事情。”
[1] Chemical remodeling of a cellular chaperone to target the active state of mutant KRAS
