摘要：肽可以阻止一种过度活跃的大脑酶，这种酶会导致阿尔茨海默氏症和其他疾病中的神经退行性变。
麻省理工学院的神经科学家发现了一种方法，可以通过干扰阿尔茨海默病患者大脑中通常过度活跃的一种酶来逆转神经退行性变和阿尔茨海默病的其他症状。当研究人员用一种肽来阻止一种叫做CDK5的酶的过度活跃版本时，他们发现大脑中的神经退行性疾病和DNA损伤显著减少。这些小鼠还表现出执行任务的能力有所提高，比如学习在水迷宫中穿行。
通过进一步的测试，研究人员希望这种肽最终可以用于治疗患有阿尔茨海默病和其他形式的CDK5过度激活的痴呆症患者。该肽不会干扰CDK1，这是一种与CDK5结构相似的必需酶，并且它与临床应用中使用的其他肽药物大小相似。
“我们发现这种肽的效果非常显著，”麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所所长、该研究的资深作者Li-Huei Tsai说。“我们看到了在减少神经退行性变和神经炎症反应方面的奇妙效果，甚至挽救了行为缺陷。”皮考尔研究所的科学家Ping-Chieh Pao是这篇论文的第一作者，这篇论文发表在本周的《PNAS》上。
图1 研究发现通过干扰阿尔茨海默病患者大脑中通常过度活跃的一种酶来逆转神经退行性变
针对CDK5
Tsai在职业生涯早期就一直在研究CDK5在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中的作用。作为博士后，她发现并克隆了CDK5基因，该基因编码一种被称为周期蛋白依赖性激酶的酶。大多数其他周期蛋白依赖性激酶参与控制细胞分裂，但CDK5不是。相反，它在中枢神经系统的发育中起着重要作用，也有助于调节突触功能。
CDK5被一种与它相互作用的更小的蛋白质P35激活。当P35与CDK5结合时，这种酶的结构就会发生变化，从而使其磷酸化(即向靶标添加磷酸分子)。然而，在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中，P35被切割成一个更小的蛋白质，称为P25，它也可以与CDK5结合，但其半衰期比P35更长。
当与P25结合时，CDK5在细胞中变得更活跃。P25还允许CDK5磷酸化其通常靶蛋白以外的分子，包括Tau蛋白。过度磷酸化的Tau蛋白形成神经纤维缠结，这是阿尔茨海默病的特征之一。
在之前的工作中，Tsai的实验室已经证明，转基因小鼠表达P25会发展成严重的神经退行性病变。在人类中，P25与多种疾病有关，不仅包括阿尔茨海默病，还包括帕金森病和额颞叶痴呆。
制药公司曾尝试用小分子药物靶向P25，但这些药物往往会引起副作用，因为它们也会干扰其他周期蛋白依赖性激酶，所以没有一种药物在患者身上进行过测试。
麻省理工学院的团队决定采用一种不同的方法来靶向P25，使用肽而不是小分子。他们设计的肽序列与CDK5的T环片段相同，T环是CDK5与P25结合的关键结构。整个肽只有12个氨基酸长——比大多数现有的肽药物(5到10个氨基酸长)略长。
戏剧性的效果
在实验室培养皿中培养的神经元的测试中，研究人员发现，用肽处理导致CDK5活性适度降低。这些测试还表明，肽不抑制正常的CDK5-P35复合体，也不影响其他周期蛋白依赖性激酶。
当研究人员在具有CDK5过度活跃的阿尔茨海默病小鼠模型中测试这种肽时，他们看到了无数有益的影响，包括减少DNA损伤、神经炎症和神经元损失。这些影响在小鼠研究中比在培养细胞试验中更为明显。
肽治疗还对另一种阿尔茨海默氏症小鼠模型产生了显著改善，这种小鼠模型具有导致神经纤维缠结的Tau蛋白突变形式。治疗后，这些小鼠的Tau病变和神经元损失都有所减少。除了这些对大脑的影响，研究人员还观察到行为上的改善。在一项需要学习如何通过水迷宫的任务中，使用这种肽的小鼠表现得比使用对照肽(一种用于抑制CDK5-P25的肽的打乱版本)的小鼠要好得多。
在这些小鼠研究中，研究人员注射了这种肽，发现它能够穿过血脑屏障，到达海马体和大脑其他部分的神经元。
研究人员还分析了用肽处理后小鼠神经元中基因表达的变化。在他们观察到的变化中，有大约20个基因的表达增加，这些基因通常是由一个名为MEF2的基因调节家族激活的。Tsai的实验室之前已经表明，这些基因的MEF2激活可以赋予Tau蛋白缠结患者大脑认知障碍的恢复力，她假设肽治疗可能具有类似的效果。
Tsai现在计划在涉及p25相关神经退行性变的其他疾病的小鼠模型上做进一步的研究，如额颞叶痴呆、艾滋病毒诱导的痴呆和糖尿病相关的认知障碍。她说:“很难准确地说哪种疾病受益最大，所以我认为还需要做更多的工作。”
斯克里普斯研究所(Scripps Research)的神经科学教授Stuart Lipton没有参与这项研究，他说:“如果这种肽抑制剂被证明对靶点有选择性，而且相对没有临床副作用，那么它可能最终会为阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和帕金森病等神经退行性疾病提供新的治疗方法。”
参考资料：
[1] “A Cdk5-derived peptide inhibits Cdk5/p25 activity and improves neurodegenerative phenotypes” by Ping-Chieh Pao, Jinsoo Seo, Audrey Lee, Oleg Kritskiy, Debasis Patnaik, Jay Penney, Ravikiran M. Raju, Ute Geigenmuller, M. Catarina Silva, Diane E. Lucente, James F. Gusella, Bradford C. Dickerson, Anjanet Loon, Margaret X. Yu, Michael Bula, Melody Yu, Stephen J. Haggarty and Li-Huei Tsai, 12 April 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences.
摘要：肽可以阻止一种过度活跃的大脑酶，这种酶会导致阿尔茨海默氏症和其他疾病中的神经退行性变。
麻省理工学院的神经科学家发现了一种方法，可以通过干扰阿尔茨海默病患者大脑中通常过度活跃的一种酶来逆转神经退行性变和阿尔茨海默病的其他症状。当研究人员用一种肽来阻止一种叫做CDK5的酶的过度活跃版本时，他们发现大脑中的神经退行性疾病和DNA损伤显著减少。这些小鼠还表现出执行任务的能力有所提高，比如学习在水迷宫中穿行。
通过进一步的测试，研究人员希望这种肽最终可以用于治疗患有阿尔茨海默病和其他形式的CDK5过度激活的痴呆症患者。该肽不会干扰CDK1，这是一种与CDK5结构相似的必需酶，并且它与临床应用中使用的其他肽药物大小相似。
“我们发现这种肽的效果非常显著，”麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所所长、该研究的资深作者Li-Huei Tsai说。“我们看到了在减少神经退行性变和神经炎症反应方面的奇妙效果，甚至挽救了行为缺陷。”皮考尔研究所的科学家Ping-Chieh Pao是这篇论文的第一作者，这篇论文发表在本周的《PNAS》上。
图1 研究发现通过干扰阿尔茨海默病患者大脑中通常过度活跃的一种酶来逆转神经退行性变
针对CDK5
Tsai在职业生涯早期就一直在研究CDK5在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中的作用。作为博士后，她发现并克隆了CDK5基因，该基因编码一种被称为周期蛋白依赖性激酶的酶。大多数其他周期蛋白依赖性激酶参与控制细胞分裂，但CDK5不是。相反，它在中枢神经系统的发育中起着重要作用，也有助于调节突触功能。
CDK5被一种与它相互作用的更小的蛋白质P35激活。当P35与CDK5结合时，这种酶的结构就会发生变化，从而使其磷酸化(即向靶标添加磷酸分子)。然而，在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中，P35被切割成一个更小的蛋白质，称为P25，它也可以与CDK5结合，但其半衰期比P35更长。
当与P25结合时，CDK5在细胞中变得更活跃。P25还允许CDK5磷酸化其通常靶蛋白以外的分子，包括Tau蛋白。过度磷酸化的Tau蛋白形成神经纤维缠结，这是阿尔茨海默病的特征之一。
在之前的工作中，Tsai的实验室已经证明，转基因小鼠表达P25会发展成严重的神经退行性病变。在人类中，P25与多种疾病有关，不仅包括阿尔茨海默病，还包括帕金森病和额颞叶痴呆。
制药公司曾尝试用小分子药物靶向P25，但这些药物往往会引起副作用，因为它们也会干扰其他周期蛋白依赖性激酶，所以没有一种药物在患者身上进行过测试。
麻省理工学院的团队决定采用一种不同的方法来靶向P25，使用肽而不是小分子。他们设计的肽序列与CDK5的T环片段相同，T环是CDK5与P25结合的关键结构。整个肽只有12个氨基酸长——比大多数现有的肽药物(5到10个氨基酸长)略长。
戏剧性的效果
在实验室培养皿中培养的神经元的测试中，研究人员发现，用肽处理导致CDK5活性适度降低。这些测试还表明，肽不抑制正常的CDK5-P35复合体，也不影响其他周期蛋白依赖性激酶。
当研究人员在具有CDK5过度活跃的阿尔茨海默病小鼠模型中测试这种肽时，他们看到了无数有益的影响，包括减少DNA损伤、神经炎症和神经元损失。这些影响在小鼠研究中比在培养细胞试验中更为明显。
肽治疗还对另一种阿尔茨海默氏症小鼠模型产生了显著改善，这种小鼠模型具有导致神经纤维缠结的Tau蛋白突变形式。治疗后，这些小鼠的Tau病变和神经元损失都有所减少。除了这些对大脑的影响，研究人员还观察到行为上的改善。在一项需要学习如何通过水迷宫的任务中，使用这种肽的小鼠表现得比使用对照肽(一种用于抑制CDK5-P25的肽的打乱版本)的小鼠要好得多。
在这些小鼠研究中，研究人员注射了这种肽，发现它能够穿过血脑屏障，到达海马体和大脑其他部分的神经元。
研究人员还分析了用肽处理后小鼠神经元中基因表达的变化。在他们观察到的变化中，有大约20个基因的表达增加，这些基因通常是由一个名为MEF2的基因调节家族激活的。Tsai的实验室之前已经表明，这些基因的MEF2激活可以赋予Tau蛋白缠结患者大脑认知障碍的恢复力，她假设肽治疗可能具有类似的效果。
Tsai现在计划在涉及p25相关神经退行性变的其他疾病的小鼠模型上做进一步的研究，如额颞叶痴呆、艾滋病毒诱导的痴呆和糖尿病相关的认知障碍。她说:“很难准确地说哪种疾病受益最大，所以我认为还需要做更多的工作。”
斯克里普斯研究所(Scripps Research)的神经科学教授Stuart Lipton没有参与这项研究，他说:“如果这种肽抑制剂被证明对靶点有选择性，而且相对没有临床副作用，那么它可能最终会为阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和帕金森病等神经退行性疾病提供新的治疗方法。”
参考资料：
[1] “A Cdk5-derived peptide inhibits Cdk5/p25 activity and improves neurodegenerative phenotypes” by Ping-Chieh Pao, Jinsoo Seo, Audrey Lee, Oleg Kritskiy, Debasis Patnaik, Jay Penney, Ravikiran M. Raju, Ute Geigenmuller, M. Catarina Silva, Diane E. Lucente, James F. Gusella, Bradford C. Dickerson, Anjanet Loon, Margaret X. Yu, Michael Bula, Melody Yu, Stephen J. Haggarty and Li-Huei Tsai, 12 April 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences.
