摘要：研究结果表明，癌症中的许多突变可能只是将肿瘤干细胞与其周围环境的异常对话所形成的路径固定了。
是什么驱动了肿瘤的生长?是少数流氓细胞将自己的意志强加于健康组织，还是病变组织将原本平静的细胞中最坏的东西带了出来?或者这是一种来回的，两者之间的对话?根据一项新的研究，至少就一种常见皮肤癌的发展而言，可能是后者。
研究人员发现，在原本健康的干细胞中，一个突变的基因会引发恶性干细胞与其周围组织之间日益偏离的错误沟通反馈循环，加速恶性肿瘤的发展。研究结果表明，癌症中的许多突变可能只是将肿瘤干细胞与其周围环境的异常对话所形成的路径固定了。如果这些发表在《自然》杂志上的结果被证明广泛适用，那么这些发现可能为治疗一系列癌症的新方法铺平道路。
图1 突变的基因会引发恶性干细胞与其周围组织之间日益偏离的错误沟通反馈循环（图源：[1]）
“这不仅仅是癌症塑造了微环境，或者环境影响了肿瘤，”第一作Shaopeng Yuan说，“我们的研究表明，微环境和肿瘤中的干细胞之间存在串扰。它们相互交流，创造了一个肿瘤促进因子的循环。”
聚焦鳞状细胞癌
几乎每一个肿瘤的中心都有一小部分癌症干细胞。这些恶性种子对化疗和免疫疗法具有耐药性，它们是负责维持肿瘤存活的细胞，也是将良性肿瘤转变为转移性疾病过程中的关键角色。在包括皮肤癌、胰腺癌、肺癌和结直肠癌在内的许多癌症干细胞背后，都有一个RAS基因，当该基因发生突变时，组织干细胞会忽略正常的环境信号，偏离其自然进程，促进组织生长失控。
为了更好地理解这种相互作用的细节，Yuan和同事们将注意力转向了鳞状细胞癌，一种与RAS突变相关的皮肤癌。研究小组首先在单个皮肤干细胞中诱导突变的HRAS (RAS家族中最常见的RAS家族成员)，并监测癌变干细胞如何与周围组织相互作用。“随着时间的推移，癌症干细胞和它的微环境之间的对话变得越来越异常，当我们破译这些对话时，我们意识到，干细胞和它的微环境之间的错误交流导致了在相应的人类癌症中活跃的相同通路的激活，这些癌症具有很高的突变负担。”
这一观察提出了一种有趣的可能性。也许许多癌症突变并没有确定疾病的发展过程，而是将其锁定在一定位置，确认了癌症干细胞与其微环境之间异常的串扰已经确定的恶性进展。
瘦素信号的一个令人惊讶的作用
进一步研究癌症干细胞在面对这种新的自我强加的恶性肿瘤微环境时是如何变化的，研究小组意识到侵袭性癌症干细胞意外地开始表达瘦素受体：Lepr。瘦素是一种由脂肪细胞产生的激素，与肥胖有关，在携带非脂肪肿瘤的非肥胖小鼠体内似乎不合适。Lepr在正常上皮细胞中不表达，在良性肿瘤细胞中罕见。在这里，它意外地出现在晚期肿瘤的癌症干细胞中，即鳞状细胞癌(SCC)。
图2 瘦素受体是一种TGFβ调节基因，在肿瘤起始的CSC中诱导并定位于侵袭性SCC前沿（图源：[1]）
Yuan使用CRISPR技术表明，Lepr和瘦素受体信号是良性向恶性发展的必要条件。但是瘦素是从哪里来的呢?没有明显的脂肪细胞增加来解释瘦素，良性生长、晚期肿瘤细胞或肿瘤微环境似乎都没有表达瘦素基因。然而，表达瘦素受体的恶性肿瘤极大地受益于瘦素的存在——瘦素越多，生长越快。
研究小组开始怀疑，正常情况下在血液中循环的瘦素是否通过将营养物质和其他因素带到肿瘤的血管到达了肿瘤。通过一系列实验，他们提供了令人信服的证据证明了这一点。此外，他们进一步证明，癌症干细胞中的Lepr/leptin信号通路刺激了许多已知的在癌症中高度激活的通路，包括pi3 -激酶、AKT和mTOR通路。综上所述，研究人员揭示了单个致癌基因如何触发干细胞与其环境之间的一系列自我延续的错误沟通，从而导致恶性肿瘤。
图3 恶性肿瘤微环境中瘦素水平升高，是由血管生成增加引起的（图源：[1]）
该团队目前正在研究阻断肿瘤中瘦素受体的方法，因为这样做可能会在恶性循环中抛出一个分子扳手，使癌症脱轨。Yuan说:“癌症干细胞和微环境之间的瘦素受体/瘦素串扰驱动了一个促进恶性肿瘤的正反馈循环。”“如果我们阻断这个循环，它是驱动肿瘤发展的主要途径，也许我们就能阻止肿瘤发展。”
鳞状细胞癌不仅影响皮肤，还影响食道、头颈、肺和其他上皮组织，是世界上第六大常见癌症。但这些发现的意义不仅限于这种特定的癌症。癌症生物学家通常认为，驱动肿瘤进展的基因表达变化是细胞内许多累积突变的结果，但从干细胞生物学家的角度来看，这项工作表明，一个单一的致癌突变如何通过与肿瘤微环境的异常交换，独立于后续突变，启动推动癌症发展的事件。
“我们的研究表明，一个致癌突变可以劫持一个通路，并实现与许多累积突变相同的效果，我们一直在寻找突变，但我们绝不能忘记思考如何停止驱动肿瘤生长的信号通路。”
参考资料：
[1] Ras drives malignancy through stem cell crosstalk with the microenvironment
摘要：研究结果表明，癌症中的许多突变可能只是将肿瘤干细胞与其周围环境的异常对话所形成的路径固定了。
是什么驱动了肿瘤的生长?是少数流氓细胞将自己的意志强加于健康组织，还是病变组织将原本平静的细胞中最坏的东西带了出来?或者这是一种来回的，两者之间的对话?根据一项新的研究，至少就一种常见皮肤癌的发展而言，可能是后者。
研究人员发现，在原本健康的干细胞中，一个突变的基因会引发恶性干细胞与其周围组织之间日益偏离的错误沟通反馈循环，加速恶性肿瘤的发展。研究结果表明，癌症中的许多突变可能只是将肿瘤干细胞与其周围环境的异常对话所形成的路径固定了。如果这些发表在《自然》杂志上的结果被证明广泛适用，那么这些发现可能为治疗一系列癌症的新方法铺平道路。
图1 突变的基因会引发恶性干细胞与其周围组织之间日益偏离的错误沟通反馈循环（图源：[1]）
“这不仅仅是癌症塑造了微环境，或者环境影响了肿瘤，”第一作Shaopeng Yuan说，“我们的研究表明，微环境和肿瘤中的干细胞之间存在串扰。它们相互交流，创造了一个肿瘤促进因子的循环。”
聚焦鳞状细胞癌
几乎每一个肿瘤的中心都有一小部分癌症干细胞。这些恶性种子对化疗和免疫疗法具有耐药性，它们是负责维持肿瘤存活的细胞，也是将良性肿瘤转变为转移性疾病过程中的关键角色。在包括皮肤癌、胰腺癌、肺癌和结直肠癌在内的许多癌症干细胞背后，都有一个RAS基因，当该基因发生突变时，组织干细胞会忽略正常的环境信号，偏离其自然进程，促进组织生长失控。
为了更好地理解这种相互作用的细节，Yuan和同事们将注意力转向了鳞状细胞癌，一种与RAS突变相关的皮肤癌。研究小组首先在单个皮肤干细胞中诱导突变的HRAS (RAS家族中最常见的RAS家族成员)，并监测癌变干细胞如何与周围组织相互作用。“随着时间的推移，癌症干细胞和它的微环境之间的对话变得越来越异常，当我们破译这些对话时，我们意识到，干细胞和它的微环境之间的错误交流导致了在相应的人类癌症中活跃的相同通路的激活，这些癌症具有很高的突变负担。”
这一观察提出了一种有趣的可能性。也许许多癌症突变并没有确定疾病的发展过程，而是将其锁定在一定位置，确认了癌症干细胞与其微环境之间异常的串扰已经确定的恶性进展。
瘦素信号的一个令人惊讶的作用
进一步研究癌症干细胞在面对这种新的自我强加的恶性肿瘤微环境时是如何变化的，研究小组意识到侵袭性癌症干细胞意外地开始表达瘦素受体：Lepr。瘦素是一种由脂肪细胞产生的激素，与肥胖有关，在携带非脂肪肿瘤的非肥胖小鼠体内似乎不合适。Lepr在正常上皮细胞中不表达，在良性肿瘤细胞中罕见。在这里，它意外地出现在晚期肿瘤的癌症干细胞中，即鳞状细胞癌(SCC)。
图2 瘦素受体是一种TGFβ调节基因，在肿瘤起始的CSC中诱导并定位于侵袭性SCC前沿（图源：[1]）
Yuan使用CRISPR技术表明，Lepr和瘦素受体信号是良性向恶性发展的必要条件。但是瘦素是从哪里来的呢?没有明显的脂肪细胞增加来解释瘦素，良性生长、晚期肿瘤细胞或肿瘤微环境似乎都没有表达瘦素基因。然而，表达瘦素受体的恶性肿瘤极大地受益于瘦素的存在——瘦素越多，生长越快。
研究小组开始怀疑，正常情况下在血液中循环的瘦素是否通过将营养物质和其他因素带到肿瘤的血管到达了肿瘤。通过一系列实验，他们提供了令人信服的证据证明了这一点。此外，他们进一步证明，癌症干细胞中的Lepr/leptin信号通路刺激了许多已知的在癌症中高度激活的通路，包括pi3 -激酶、AKT和mTOR通路。综上所述，研究人员揭示了单个致癌基因如何触发干细胞与其环境之间的一系列自我延续的错误沟通，从而导致恶性肿瘤。
图3 恶性肿瘤微环境中瘦素水平升高，是由血管生成增加引起的（图源：[1]）
该团队目前正在研究阻断肿瘤中瘦素受体的方法，因为这样做可能会在恶性循环中抛出一个分子扳手，使癌症脱轨。Yuan说:“癌症干细胞和微环境之间的瘦素受体/瘦素串扰驱动了一个促进恶性肿瘤的正反馈循环。”“如果我们阻断这个循环，它是驱动肿瘤发展的主要途径，也许我们就能阻止肿瘤发展。”
鳞状细胞癌不仅影响皮肤，还影响食道、头颈、肺和其他上皮组织，是世界上第六大常见癌症。但这些发现的意义不仅限于这种特定的癌症。癌症生物学家通常认为，驱动肿瘤进展的基因表达变化是细胞内许多累积突变的结果，但从干细胞生物学家的角度来看，这项工作表明，一个单一的致癌突变如何通过与肿瘤微环境的异常交换，独立于后续突变，启动推动癌症发展的事件。
“我们的研究表明，一个致癌突变可以劫持一个通路，并实现与许多累积突变相同的效果，我们一直在寻找突变，但我们绝不能忘记思考如何停止驱动肿瘤生长的信号通路。”
参考资料：
[1] Ras drives malignancy through stem cell crosstalk with the microenvironment
