人乳头瘤病毒(HPV)可以感染皮肤角质形成细胞，导致各种类型的病变（如扁平疣和常见疣）。疣常见于HPV-2和HPV-4感染，多为局部存在的良性病变。然而，它们在各种遗传性和获得性T细胞免疫缺陷患者中可能持续存在并出现传播。
部分患者感染HPV后可出现“大皮角”。这是一种由不同大小和形状的角化物质形成的突起，通常既大又弥散。这种广泛性严重过角化性皮肤乳头状瘤病被称为“树人综合征”：(TMS) 。截至目前。仅有4例无相关性的TMS病例被报道，而其中3例均为a-乳头状瘤病毒（HPV-2）感染。
2021年7月1日，学术期刊《细胞》在线发表了法国巴黎大学Jean-Laurent Casanova和Vivien Béziat课题组名为“Humans with inherited T cell CD28 deficiency are susceptible to skin papillomaviruses but are otherwise healthy”的合作研究。该研究对树人综合征患者及其亲属进行了观察和分析，他们聚焦于该家系的CD28缺陷，发现遗传性T细胞CD28缺陷仅轻微损害T细胞的发育和功能，但存在此遗传缺陷的患者易感染HPV。
DOI: 10.1016/j.cell.2021.06.004
人 CD28 是一种表达于 T 细胞表面的跨膜蛋白。研究人员分析了一名HPV-2感染引起的“树人”患者以及其两位因HPV-4感染引起严重皮肤疣亲属，他们发现， 这三名患者存在着纯合CD28突变，这种CD28缺乏在一般人群中及其罕见。
常染色体隐性 CD28 缺陷的树人综合征患者
有趣的是，进一步研究发现，CD28对CD4+T细胞和CD8+T细胞的增殖和发育几乎没有影响。在三名患者外周血中，白细胞分布亚群及其功能皆正常或略低于正常，这表明，CD28对淋巴细胞亚群的发育可能仅具有轻微影响。
CD28 缺乏患者外周血单个核细胞聚类分析
研究人员构建了CD28缺陷的小鼠，该小鼠在病毒感染时进产生少量IgG抗体，且血清IgG1水平较低，但并无其它免疫缺陷的临床表现。实验表明，这些基因缺陷小鼠对鼠乳头瘤病毒(MmuPV1)造成的皮肤感染易感，这也证实了在严重皮肤疣患者中CD28缺乏与HPV易感性之间的关联。
cd28缺陷小鼠易受MmuPV1皮肤感染
那么，为何三位患者仅有一位呈现“树人”表型，另外两位仅呈现严重皮肤疣呢？研究人员在其他经诊断的树人综合征患者体内发现了HPV-2感染的证据，因此，他们推断，HPV-2感染及CD28缺乏是造成树人综合征的共同原因。
树人综合征患者为HPV-2感染
研究人员进一步探讨了树人综合征产生的机制。他们对患者皮肤病损标本进行了全基因组测序 (WGS)，研究结果显示，树人综合征在局部表现为缓慢扩散、多灶性、良性上皮肿瘤，其基底及副基底表皮中E6和E7癌基因出现过表达，削弱了T细胞对HPV-2感染的角质形成细胞的清除作用。
表皮基底层过度表达HPV癌基因
总而言之，此研究表明，人类 CD28 依赖性 T 细胞反应对于保护性免疫而言在很大程度上是多余的，但此类人群易受多种病原体的侵害，同时也对HPV易感。当CD28缺乏患者受到HPV-2感染时，可导致树人综合征。
