摘要：该研究强调了一个基因，SPI1，作为小胶质细胞和AD风险的潜在关键调控因子。科学家们对导致个体易患阿尔茨海默病的基因和分子机制有了新的认识。
人类小胶质细胞是存在于大脑中的免疫细胞，西奈山的研究人员对它们的遗传和分子机制有了前所未有的了解。这一理解可能有助于阐明它们是如何促进阿尔茨海默病(AD)的发生和发展的。这项研究最近发表在《Nature Genetics》杂志上。
图1 人类小胶质细胞如何促进阿尔茨海默病(AD)的发生和发展的
研究人员从150名捐献者的活体组织活检或尸检中收集了新鲜的人脑组织，通过这些组织，研究人员发现了21个潜在的风险基因，他们强调了其中一个，SPI1，作为小胶质细胞和AD风险的潜在关键调控因子。
图2 数据生成和综合分析示意图
西奈山伊坎医学院精神病学、遗传和基因组科学教授、疾病神经基因组学中心主任Panos Roussos说:“我们的研究是迄今为止对可能使人易患阿尔茨海默症的遗传风险因素进行的最大的人类新鲜组织小胶质细胞分析。通过更好地理解与小胶质细胞功能有关的分子和遗传机制，我们就能更好地揭示控制这种功能和导致AD的调节机制。反过来，这些知识可以为目前没有有效治疗方法的疾病的新型治疗干预铺平道路。”
除了对神经元的发育和维持至关重要外，小胶质细胞在大脑的免疫反应中也起着重要作用。尽管之前的研究，包括一些来自西奈山的研究，已经表明小胶质细胞对阿尔茨海默病的遗传风险和进展非常重要，但人们对这一过程背后的表观遗传机制知之甚少。
大多数早期的研究都是采用基于动物或细胞系的模型，这些模型不能准确地反映大脑中小胶质细胞活动的真实复杂性，因为小胶质细胞很难在人脑中分离出来。由于这些风险变量经常出现在基因组的非编码区域(以前被称为“垃圾DNA”)，分析起来更具挑战性，因此很难将AD的遗传风险方差与特定的分子功能联系起来。
西奈山团队的解决方案是通过四家大脑生物存储库的合作，从活组织检查或尸体解剖中获取新鲜脑组织，其中三家位于西奈山，另一家来自拉什大学医学中心/拉什阿尔茨海默病中心。Roussos博士解释说:“从这些来源中总共使用了150个样本，我们能够分离出高质量的小胶质细胞，这通过反映健康和神经退行性疾病患者中小胶质细胞的一整套调控成分，为基因调控提供了前所未有的见解。”
该过程比较了AD和健康老年患者样本的表观遗传、基因表达和遗传信息，使研究人员能够全面描述人类小胶质细胞的功能是如何被基因调节的。作为统计分析的一部分，他们扩展了先前全基因组关联研究的发现，将已识别的AD易感基因变体与特定的DNA调控序列和已知的直接导致疾病发展的调控异常基因联系起来。他们进一步描述了细胞范围内的调节机制，作为一种识别涉及微胶质活动特定方面的遗传区域的方法。
图3 EPHA1-AS1基因调控小胶质细胞的转录和染色质可接触性的AD病原学积分图
从他们的研究中发现了关于SPI1基因的新知识，科学家们已经知道，SPI1基因是主要的小神经胶质转录因子，调节着与AD基因相关的其他转录因子和基因网络。该团队正在生成的数据也可能对破解其他神经退行性疾病背后的分子和遗传奥秘很重要，这些疾病中有小胶质细胞的作用，包括帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症。
Roussos博士承认，他的团队还有很多工作要做，以充分了解已识别的基因是如何促进阿尔茨海默病的发展和进展的，以及新疗法如何针对这些基因。不过，他的小胶质细胞实验室使用高度复杂的仪器进行了单细胞分析，结果让他深受鼓舞。这些分析揭示了大脑中不同类型的免疫细胞之间与神经退行性疾病相关的独特相互作用。“通过我们的单细胞数据，我们看到了非常令人兴奋的结果，这使我们更接近于了解遗传疾病(如阿尔茨海默症)的基因驱动变异和细胞特异性相互作用。”
参考资料：
[1] Genetics of the human microglia regulome refines Alzheimer's disease risk loci
摘要：该研究强调了一个基因，SPI1，作为小胶质细胞和AD风险的潜在关键调控因子。科学家们对导致个体易患阿尔茨海默病的基因和分子机制有了新的认识。
人类小胶质细胞是存在于大脑中的免疫细胞，西奈山的研究人员对它们的遗传和分子机制有了前所未有的了解。这一理解可能有助于阐明它们是如何促进阿尔茨海默病(AD)的发生和发展的。这项研究最近发表在《Nature Genetics》杂志上。
图1 人类小胶质细胞如何促进阿尔茨海默病(AD)的发生和发展的
研究人员从150名捐献者的活体组织活检或尸检中收集了新鲜的人脑组织，通过这些组织，研究人员发现了21个潜在的风险基因，他们强调了其中一个，SPI1，作为小胶质细胞和AD风险的潜在关键调控因子。
图2 数据生成和综合分析示意图
西奈山伊坎医学院精神病学、遗传和基因组科学教授、疾病神经基因组学中心主任Panos Roussos说:“我们的研究是迄今为止对可能使人易患阿尔茨海默症的遗传风险因素进行的最大的人类新鲜组织小胶质细胞分析。通过更好地理解与小胶质细胞功能有关的分子和遗传机制，我们就能更好地揭示控制这种功能和导致AD的调节机制。反过来，这些知识可以为目前没有有效治疗方法的疾病的新型治疗干预铺平道路。”
除了对神经元的发育和维持至关重要外，小胶质细胞在大脑的免疫反应中也起着重要作用。尽管之前的研究，包括一些来自西奈山的研究，已经表明小胶质细胞对阿尔茨海默病的遗传风险和进展非常重要，但人们对这一过程背后的表观遗传机制知之甚少。
大多数早期的研究都是采用基于动物或细胞系的模型，这些模型不能准确地反映大脑中小胶质细胞活动的真实复杂性，因为小胶质细胞很难在人脑中分离出来。由于这些风险变量经常出现在基因组的非编码区域(以前被称为“垃圾DNA”)，分析起来更具挑战性，因此很难将AD的遗传风险方差与特定的分子功能联系起来。
西奈山团队的解决方案是通过四家大脑生物存储库的合作，从活组织检查或尸体解剖中获取新鲜脑组织，其中三家位于西奈山，另一家来自拉什大学医学中心/拉什阿尔茨海默病中心。Roussos博士解释说:“从这些来源中总共使用了150个样本，我们能够分离出高质量的小胶质细胞，这通过反映健康和神经退行性疾病患者中小胶质细胞的一整套调控成分，为基因调控提供了前所未有的见解。”
该过程比较了AD和健康老年患者样本的表观遗传、基因表达和遗传信息，使研究人员能够全面描述人类小胶质细胞的功能是如何被基因调节的。作为统计分析的一部分，他们扩展了先前全基因组关联研究的发现，将已识别的AD易感基因变体与特定的DNA调控序列和已知的直接导致疾病发展的调控异常基因联系起来。他们进一步描述了细胞范围内的调节机制，作为一种识别涉及微胶质活动特定方面的遗传区域的方法。
图3 EPHA1-AS1基因调控小胶质细胞的转录和染色质可接触性的AD病原学积分图
从他们的研究中发现了关于SPI1基因的新知识，科学家们已经知道，SPI1基因是主要的小神经胶质转录因子，调节着与AD基因相关的其他转录因子和基因网络。该团队正在生成的数据也可能对破解其他神经退行性疾病背后的分子和遗传奥秘很重要，这些疾病中有小胶质细胞的作用，包括帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症。
Roussos博士承认，他的团队还有很多工作要做，以充分了解已识别的基因是如何促进阿尔茨海默病的发展和进展的，以及新疗法如何针对这些基因。不过，他的小胶质细胞实验室使用高度复杂的仪器进行了单细胞分析，结果让他深受鼓舞。这些分析揭示了大脑中不同类型的免疫细胞之间与神经退行性疾病相关的独特相互作用。“通过我们的单细胞数据，我们看到了非常令人兴奋的结果，这使我们更接近于了解遗传疾病(如阿尔茨海默症)的基因驱动变异和细胞特异性相互作用。”
参考资料：
[1] Genetics of the human microglia regulome refines Alzheimer's disease risk loci
