摘要：谈及癌症，人人都十分惶恐，全球范围内癌症发病率与死亡率不断攀升。
谈及癌症，人人都十分惶恐，全球范围内癌症发病率与死亡率不断攀升，据统计[1]，2020 年全球癌症发病率为 247.5/10 万，死亡率为 127.8/10 万。目前，对于癌症防治的治疗手段以外科手术，放化疗，靶向治疗及免疫治疗等，然而仍有相当比例的患者无法得到有效治疗。近年来，基于细胞的疗法给癌症治疗带来了变革。
近日《Biomedicines》杂志发表的综述[2]，详细介绍了嵌合抗原受体细胞疗法（包括CAR-T，CAR-NK）在癌症治疗领域的研究进展及其在不同肿瘤中的应用；间充质干细胞（MSCs）作为肿瘤治疗载体的独特能力以及增强CAR免疫细胞活性的可能性。帮助大家了解不同类型细胞在癌症治疗领域的发展。
图1 嵌合抗原受体细胞疗法在癌症治疗领域的研究进展及其在不同肿瘤中的应用（图源：[2]）
细胞疗法，也被称为过继细胞疗法，是近年来癌症治疗领域的一大研究热点。其中备受关注的便是CAR-T及CAR-NK细胞，该疗法首先采集患者/健康供体的T/NK细胞，在体外对其进行改造，使其带上能特异性瞄准肿瘤细胞表面抗原的受体，相当于给细胞装上了一个GPS，然后将这些改造后的细胞重新输注给患者，使其能够更加精准的狙击肿瘤细胞。
图2 如何使用单克隆抗体基因工程将T细胞/NK细胞作为抗原结合受体和结合物一起用于表达CAR（图源：[2]）
虽然CAR-T及CAR-NK细胞研究取得巨大进展，尤其在血液系统恶性肿瘤治疗中，但在实体肿瘤中由于毒性、脱靶、稳定性有限等挑战还有待解决。
为了解决上述问题，研究人员引入了间充质干细胞（MSCs）作为生物载体，借助其向肿瘤组织的归巢效应，可以增强CAR-细胞的靶向性及活性。
CAR-细胞临床研究进展
CAR-T细胞疗法大家想必都很熟悉了，约有1000项相关临床试验正在开展中，也有多款产品获批上市。目前，CAR-T细胞疗法的关注点旨在解决相关副作用，包括细胞因子释放综合征(CRS)，免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)，和肿瘤靶外毒性等。
图3 CAR-NK细胞
近年来，CAR-NK细胞的出现被认为有望解决上述难题，目前全球已开展29项CAR-NK细胞治疗研究。
相较于CAR-T细胞，CAR-NK细胞不受Tregs细胞的抑制，当CAR-NK细胞被激活时，它们可以在事先无肿瘤抗原刺激的情况下进行细胞毒活动；它的另一个优势是不会刺激移植物抗宿主病(GVHD)，有望实现同种异体应用；此外，CAR-NK细胞也不会引起CRS等副作用。
对于CAR-T细胞，一项1期临床试验[3]对23例癌症患者（包括14例肝细胞癌，7例胰腺癌，2例结直肠癌）进行CAR-T细胞疗法。结果显示，接受治疗后，3例患者部分缓解，14例病情稳定。21名患者没有出现可检测到的新病灶，此外，活检组织显示表达特定抗原的癌细胞被消除了。
图4 患者治疗前后影像学变化（图源：[3]）
对于CAR-NK细胞，一项研究[4]对3名转移性结直肠癌癌患者进行CAR-NK细胞治疗，有两名患者接受了低剂量的CAR-NK细胞腹腔内输注，腹水减少，腹水标本中的肿瘤细胞数量减少，第三例肝转移瘤患者接受了超声引导下经皮注射，肿瘤迅速消退。
图5 患者治疗前后腹水量变化（图源：[4]）
MSCs：解决CAR-细胞不足的好帮手
尽管CAR-T及CAR-NK细胞取得了瞩目的成果，但是其不足也是存在的，其中有待解决的便是细胞的耗竭及治疗实体肿瘤疗效差，这导致需要探索其他新手段提高其疗效。
近年来，间充质干细胞（MSCs）逐渐被用来与CAR-细胞协同使用，以解决CAR-细胞不足的问题。
MSCs可分泌多种趋化因子和细胞因子，能够启动急性免疫反应，从而维持CAR-T细胞的活动；此外，MSCs可以作为载体向肿瘤组织输送生物活性蛋白(支持性细胞因子)和转基因免疫调节剂等，这会导致肿瘤床从最初的抑制状态转移到免疫刺激环境，从而支持CAR-T细胞活性和提高其抗肿瘤侵袭性。
图6 MSCs可分泌多种趋化因子和细胞因子，能够启动急性免疫反应
目前关于MSCs提高CAR-细胞疗效的相关临床研究还未开展，但已经有相当一部分动物实验已经表明其的巨大潜力。例如在结直肠癌中[5]，MSCs被设计为可在肿瘤内释放细胞因子IL-7和IL-12，IL-7可促进T细胞内稳态扩张，维持T细胞的记忆细胞功能。IL-12可以诱导保护性的Th1反应，防止T细胞的Th2极化，以及激活先天免疫反应以消除CAR-T细胞无法清除的癌细胞。
小结与展望
随着CAR-细胞的不断研究，目前可通过确定肿瘤相关抗原，可以尽量发挥CAR-细胞的潜力。然而，其既有优势，也有局限性，如细胞靶向性低、持久性差及免疫抑制环境等。上述问题有望通过应用MSCs来克服，MSCs从提供多种抗肿瘤药物(包括溶瘤病毒和肿瘤特异性前体药物)到引入免疫调节蛋白(如趋化因子和白介素类)，MSC的各种潜力不仅增强了CAR相关免疫治疗的疗效，而且为实体肿瘤治疗提供了一个充满希望的未来。未来，随着CAR-细胞和MSCs的联合应用，有望为实体肿瘤患者提供多一种治疗希望！
参考资料：
[1]International Agency for Research on Cancer. Global cancer observatory：cancer today [EB/OL]. [2022 -06 -22]. https：//gco.iarc.fr/today/online-analysis-table
[2]Chan LY, Dass SA, Tye GJ, et al. CAR-T Cells/-NK Cells in Cancer Immunotherapy and the Potential of MSC to Enhance Its Efficacy: A Review. Biomedicines. 2022;10(4):804. Published 2022 Mar 30. doi:10.3390/biomedicines10040804
[3]Wang Y, Chen M, Wu Z, et al. CD133-directed CAR T cells for advanced metastasis malignancies: A phase I trial. Oncoimmunology. 2018;7(7):e1440169. Published 2018 May 7. doi:10.1080/2162402X.2018.1440169
[4]Xiao L, Cen D, Gan H, et al. Adoptive Transfer of NKG2D CAR mRNA-Engineered Natural Killer Cells in Colorectal Cancer Patients. Mol Ther. 2019;27(6):1114-1125. doi:10.1016/j.ymthe.2019.03.011
[5]Hombach AA, Geumann U, Günther C, et al. IL7-IL12 Engineered Mesenchymal Stem Cells (MSCs) Improve A CAR T Cell Attack Against Colorectal Cancer Cells. Cells. 2020;9(4):873. Published 2020 Apr 3. doi:10.3390/cells9040873
[2]Chan LY, Dass SA, Tye GJ, et al. CAR-T Cells/-NK Cells in Cancer Immunotherapy and the Potential of MSC to Enhance Its Efficacy: A Review. Biomedicines. 2022;10(4):804. Published 2022 Mar 30. doi:10.3390/biomedicines10040804
[3]Wang Y, Chen M, Wu Z, et al. CD133-directed CAR T cells for advanced metastasis malignancies: A phase I trial. Oncoimmunology. 2018;7(7):e1440169. Published 2018 May 7. doi:10.1080/2162402X.2018.1440169
[4]Xiao L, Cen D, Gan H, et al. Adoptive Transfer of NKG2D CAR mRNA-Engineered Natural Killer Cells in Colorectal Cancer Patients. Mol Ther. 2019;27(6):1114-1125. doi:10.1016/j.ymthe.2019.03.011
[5]Hombach AA, Geumann U, Günther C, et al. IL7-IL12 Engineered Mesenchymal Stem Cells (MSCs) Improve A CAR T Cell Attack Against Colorectal Cancer Cells. Cells. 2020;9(4):873. Published 2020 Apr 3. doi:10.3390/cells9040873
摘要：谈及癌症，人人都十分惶恐，全球范围内癌症发病率与死亡率不断攀升。
谈及癌症，人人都十分惶恐，全球范围内癌症发病率与死亡率不断攀升，据统计[1]，2020 年全球癌症发病率为 247.5/10 万，死亡率为 127.8/10 万。目前，对于癌症防治的治疗手段以外科手术，放化疗，靶向治疗及免疫治疗等，然而仍有相当比例的患者无法得到有效治疗。近年来，基于细胞的疗法给癌症治疗带来了变革。
近日《Biomedicines》杂志发表的综述[2]，详细介绍了嵌合抗原受体细胞疗法（包括CAR-T，CAR-NK）在癌症治疗领域的研究进展及其在不同肿瘤中的应用；间充质干细胞（MSCs）作为肿瘤治疗载体的独特能力以及增强CAR免疫细胞活性的可能性。帮助大家了解不同类型细胞在癌症治疗领域的发展。
图1 嵌合抗原受体细胞疗法在癌症治疗领域的研究进展及其在不同肿瘤中的应用（图源：[2]）
细胞疗法，也被称为过继细胞疗法，是近年来癌症治疗领域的一大研究热点。其中备受关注的便是CAR-T及CAR-NK细胞，该疗法首先采集患者/健康供体的T/NK细胞，在体外对其进行改造，使其带上能特异性瞄准肿瘤细胞表面抗原的受体，相当于给细胞装上了一个GPS，然后将这些改造后的细胞重新输注给患者，使其能够更加精准的狙击肿瘤细胞。
图2 如何使用单克隆抗体基因工程将T细胞/NK细胞作为抗原结合受体和结合物一起用于表达CAR（图源：[2]）
虽然CAR-T及CAR-NK细胞研究取得巨大进展，尤其在血液系统恶性肿瘤治疗中，但在实体肿瘤中由于毒性、脱靶、稳定性有限等挑战还有待解决。
为了解决上述问题，研究人员引入了间充质干细胞（MSCs）作为生物载体，借助其向肿瘤组织的归巢效应，可以增强CAR-细胞的靶向性及活性。
CAR-细胞临床研究进展
CAR-T细胞疗法大家想必都很熟悉了，约有1000项相关临床试验正在开展中，也有多款产品获批上市。目前，CAR-T细胞疗法的关注点旨在解决相关副作用，包括细胞因子释放综合征(CRS)，免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)，和肿瘤靶外毒性等。
图3 CAR-NK细胞
近年来，CAR-NK细胞的出现被认为有望解决上述难题，目前全球已开展29项CAR-NK细胞治疗研究。
相较于CAR-T细胞，CAR-NK细胞不受Tregs细胞的抑制，当CAR-NK细胞被激活时，它们可以在事先无肿瘤抗原刺激的情况下进行细胞毒活动；它的另一个优势是不会刺激移植物抗宿主病(GVHD)，有望实现同种异体应用；此外，CAR-NK细胞也不会引起CRS等副作用。
对于CAR-T细胞，一项1期临床试验[3]对23例癌症患者（包括14例肝细胞癌，7例胰腺癌，2例结直肠癌）进行CAR-T细胞疗法。结果显示，接受治疗后，3例患者部分缓解，14例病情稳定。21名患者没有出现可检测到的新病灶，此外，活检组织显示表达特定抗原的癌细胞被消除了。
图4 患者治疗前后影像学变化（图源：[3]）
对于CAR-NK细胞，一项研究[4]对3名转移性结直肠癌癌患者进行CAR-NK细胞治疗，有两名患者接受了低剂量的CAR-NK细胞腹腔内输注，腹水减少，腹水标本中的肿瘤细胞数量减少，第三例肝转移瘤患者接受了超声引导下经皮注射，肿瘤迅速消退。
图5 患者治疗前后腹水量变化（图源：[4]）
MSCs：解决CAR-细胞不足的好帮手
尽管CAR-T及CAR-NK细胞取得了瞩目的成果，但是其不足也是存在的，其中有待解决的便是细胞的耗竭及治疗实体肿瘤疗效差，这导致需要探索其他新手段提高其疗效。
近年来，间充质干细胞（MSCs）逐渐被用来与CAR-细胞协同使用，以解决CAR-细胞不足的问题。
MSCs可分泌多种趋化因子和细胞因子，能够启动急性免疫反应，从而维持CAR-T细胞的活动；此外，MSCs可以作为载体向肿瘤组织输送生物活性蛋白(支持性细胞因子)和转基因免疫调节剂等，这会导致肿瘤床从抑制状态转移到免疫刺激环境，从而支持CAR-T细胞活性和提高其抗肿瘤侵袭性。
图6 MSCs可分泌多种趋化因子和细胞因子，能够启动急性免疫反应
目前关于MSCs提高CAR-细胞疗效的相关临床研究还未开展，但已经有相当一部分动物实验已经表明其的巨大潜力。例如在结直肠癌中[5]，MSCs被设计为可在肿瘤内释放细胞因子IL-7和IL-12，IL-7可促进T细胞内稳态扩张，维持T细胞的记忆细胞功能。IL-12可以诱导保护性的Th1反应，防止T细胞的Th2极化，以及激活先天免疫反应以消除CAR-T细胞无法清除的癌细胞。
小结与展望
随着CAR-细胞的不断研究，目前可通过确定肿瘤相关抗原，可以尽量发挥CAR-细胞的潜力。然而，其既有优势，也有局限性，如细胞靶向性低、持久性差及免疫抑制环境等。上述问题有望通过应用MSCs来克服，MSCs从提供多种抗肿瘤药物(包括溶瘤病毒和肿瘤特异性前体药物)到引入免疫调节蛋白(如趋化因子和白介素类)，MSC的各种潜力不仅增强了CAR相关免疫治疗的疗效，而且为实体肿瘤治疗提供了一个充满希望的未来。未来，随着CAR-细胞和MSCs的联合应用，有望为实体肿瘤患者提供多一种治疗希望！
参考资料：
[1]International Agency for Research on Cancer. Global cancer observatory：cancer today [EB/OL]. [2022 -06 -22]. https：//gco.iarc.fr/today/online-analysis-table
[2]Chan LY, Dass SA, Tye GJ, et al. CAR-T Cells/-NK Cells in Cancer Immunotherapy and the Potential of MSC to Enhance Its Efficacy: A Review. Biomedicines. 2022;10(4):804. Published 2022 Mar 30. doi:10.3390/biomedicines10040804
[3]Wang Y, Chen M, Wu Z, et al. CD133-directed CAR T cells for advanced metastasis malignancies: A phase I trial. Oncoimmunology. 2018;7(7):e1440169. Published 2018 May 7. doi:10.1080/2162402X.2018.1440169
[4]Xiao L, Cen D, Gan H, et al. Adoptive Transfer of NKG2D CAR mRNA-Engineered Natural Killer Cells in Colorectal Cancer Patients. Mol Ther. 2019;27(6):1114-1125. doi:10.1016/j.ymthe.2019.03.011
[5]Hombach AA, Geumann U, Günther C, et al. IL7-IL12 Engineered Mesenchymal Stem Cells (MSCs) Improve A CAR T Cell Attack Against Colorectal Cancer Cells. Cells. 2020;9(4):873. Published 2020 Apr 3. doi:10.3390/cells9040873
[2]Chan LY, Dass SA, Tye GJ, et al. CAR-T Cells/-NK Cells in Cancer Immunotherapy and the Potential of MSC to Enhance Its Efficacy: A Review. Biomedicines. 2022;10(4):804. Published 2022 Mar 30. doi:10.3390/biomedicines10040804
[3]Wang Y, Chen M, Wu Z, et al. CD133-directed CAR T cells for advanced metastasis malignancies: A phase I trial. Oncoimmunology. 2018;7(7):e1440169. Published 2018 May 7. doi:10.1080/2162402X.2018.1440169
[4]Xiao L, Cen D, Gan H, et al. Adoptive Transfer of NKG2D CAR mRNA-Engineered Natural Killer Cells in Colorectal Cancer Patients. Mol Ther. 2019;27(6):1114-1125. doi:10.1016/j.ymthe.2019.03.011
[5]Hombach AA, Geumann U, Günther C, et al. IL7-IL12 Engineered Mesenchymal Stem Cells (MSCs) Improve A CAR T Cell Attack Against Colorectal Cancer Cells. Cells. 2020;9(4):873. Published 2020 Apr 3. doi:10.3390/cells9040873
