摘要：随着Paxlovid的使用，科学家们发现一个奇怪的现象：新冠患者在服用Paxlovid治疗一周后，新冠病毒消失，但是几天后，新冠病毒又卷土重来，且病毒载量比没服用Paxlovid的患者高！
2021年12月，辉瑞推出新冠特效药—Paxlovid，并被迅速推广到全球使用。随着Paxlovid的临床使用，科学家们发现一个奇怪的现象：新冠患者在服用Paxlovid治疗一周后，新冠病毒消失，但是几天后，新冠病毒又卷土重来，且病毒载量比没服用Paxlovid的患者高出很多！这种现象被称为“Paxlovid反弹”，且广泛出现在服药的患者身上，比较典型的患者如现任美国总统拜登和美国总统医疗顾问福奇博士！
Paxlovid反弹比常规新冠复阳患者的病毒载量更高
2022年8月4日，美国哈佛医学院研究团队在预印本平台发表题为“Viral Kinetics of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Omicron Infection in mRNA-Vaccinated Individuals Treated and Not Treated with Nirmatrelvir-Ritonavir”的研究成果（图1）[1]。研究结果表明与未服用Paxlovid治疗的新冠患者相比，Paxlovid治疗与更高的病毒反弹发生率相关。
图1 Paxlovid治疗与更高的病毒反弹发生率相关（图源：[1]）
研究方法和结果
Paxlovid是一种蛋白酶抑制剂，由nirmatrelvir和ritonavir两种主要成分组成。其中nirmatrelvir是一种新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂，能通过阻断新冠病毒3CL蛋白酶的活性，破坏新冠病毒的后续RNA复制过程。另一种成分ritonavir则让nirmatrelvir能在身体里保持更长时间的活性，更好地抗击病毒。
图2 Paxlovid
辉瑞的临床研究表明Paxlovid可降低已接种疫苗和低风险的新冠感染者重症率，有效抑制新冠病毒复制，有助于公共防疫。但是，近期相继报道了mRNA新冠疫苗接种者在感染Omicron后采用Paxlovid治疗后发生Paxlovid反弹，且复阳症状、病毒载量和病毒持续时间等指标均比复阳前急性感染期严重，导致新冠特异性免疫受损！近期的队列研究表明，普通mRNA疫苗接种人群新冠感染后复阳的概率为6%[2]。然而，迄今为止，尚无研究探索mRNA疫苗接种人群接受Paxlovid治疗后的复阳概率及Paxlovid反弹现象的原因。
为了探索这一盲区，此项研究以2022年3月至5月期间在美国马萨诸塞州36名接种mRNA疫苗后感染Omicron的患者为研究对象，其中11人接受了Paxlovid治疗。研究人员连续14天对研究对象进行鼻拭子采样，并分析病毒载量和基因组测序数据。所有参与者均完成了调查问卷、人口统计、过往医疗记录、新冠疫苗接种状态和新冠感染情况的调研。
研究结果表明：
■ 新冠复阳率：未服用Paxlovid组为4%，服用Paxlovid组为27%
未治疗组25人中1人出现病毒学反弹（4%），而Paxlovid组11人中3人出现病毒学反弹（27%）。在没有病毒反弹的个体中，Paxlovid组PCR阳性的持续时间显著低于未治疗组（中位数天数3.5 vs 7，P=0.0006）。
■ 反弹中位时间和病毒峰值：未服用Paxlovid组为5天Ct=30.3，服用Paxlovid组为5天Ct=19
核酸检测Ct值是指为了达到能检测出病毒片段的设定阀值所要经过的循环次数。简单理解，Ct值的大小关系到人体内病毒载量的多少。Ct值越小，代表样本中病毒含量越多，传染性越强。Ct值越大，代表样本中病毒含量越少，传染性越弱。
在感染Omicron的初始阶段，Paxlovid反弹患者和未治疗复阳患者体内新冠病毒载量峰值无显著差异。在Paxlovid反弹的患者中，从初始感染结束（第一次阴性测试）反弹的中位时间为5天，反弹期间病毒水平的中位峰值为Ct=19。未治疗组反弹时间为5天，峰值病毒水平为Ct=30.3。Paxlovid反弹组具有更高的新冠病毒载量和传染性。
■ 与Paxlovid反弹者相比，Paxlovid未反弹患者感染的病毒有C25416T突变
Paxlovid非反弹者感染的病毒中有一个单核苷酸变异（C25416T），而在Paxlovid反弹者中未检测到该变异。C25416T存在于辅助基因ORF3a上。在初始病毒或反弹病毒中未发现与Paxlovid抗性相关的突变。
在这项针对mRNA疫苗接种个体的小型前瞻性观察研究中，发现在Paxlovid治疗后观察到病毒反弹的频率明显高于未接受治疗的患者。在3例Paxlovid反弹中，反弹期间的病毒动力学与急性感染中观察到的相似，突然上升到高峰值水平（中位Ct=19）。在未治疗后的反弹病例中，病毒动力学更类似于“昙花一现”，2天内Ct达30.3。
图3 研究结果
目前尚不清楚为什么有些人在接受Paxlovid治疗后会出现反弹，而在其他人中却没有。研究的数据表明，感染的早期动态可能存在差异。与非反弹者相比，反弹者的病毒感染用Paxlovid抑制到检测不到的时间要长（中位天数5 vs 3），并且初始感染的病毒更有可能在活体培养中生长。此外，反弹组中的病毒测序在Orf3a中缺乏单核苷酸变异，Orf3a是一个与Paxlovid抗性无关的辅助基因，但当被删除时，会显著减弱病毒在动物模型中的复制能力。然而，鉴于来自Paxlovid反弹中的2个的样本在流行病学上存在关联，因此缺乏这种突变意义的证据。
此项研究具有局限性：研究样本过少，无法从该数据中准确估计mRNA疫苗接种者个体中Paxlovid反弹的真实发生率。需要对更大样本量或密集传播单位（例如家庭）进行进一步研究，以确定Paxlovid治疗低风险/接种疫苗的人群是否可以防止新冠病毒的二次传播。
目前，Paxlovid仍然是治疗门诊新冠感染的关键药物，可有效降低人群的重症风险，例如患有合并症的个体，未接种疫苗或疫苗诱导的免疫力减弱的个体。但是，作为药物的Paxlovid仍需要确定对其他人群的影响，确定接受治疗个体产生反弹风险的宿主和病毒因素，并确定Paxlovid反弹对正向传播的后果。
参考资料：
[1]Eric Y. Dai, Kannon A. Lee, Audrey B. Nathanson, et al. Viral Kinetics of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Omicron Infection in mRNA-Vaccinated Individuals Treated and Not Treated with Nirmatrelvir-Ritonavir，AmedRxiv 2022.08.04.22278378; doi: https://doi.org/10.1101/2022.08.04.22278378
[2]Hay JA, Kissler SM, Fauver JR, et al. The impact of immune history and variant on SARS-CoV-2 viral kinetics and infection rebound. medRxiv [Preprint, posted 22 June 2022]doi.org/10.1101/2022.01.13.22269257
[2]Hay JA, Kissler SM, Fauver JR, et al. The impact of immune history and variant on SARS-CoV-2 viral kinetics and infection rebound. medRxiv [Preprint, posted 22 June 2022]doi.org/10.1101/2022.01.13.22269257
摘要：随着Paxlovid的使用，科学家们发现一个奇怪的现象：新冠患者在服用Paxlovid治疗一周后，新冠病毒消失，但是几天后，新冠病毒又卷土重来，且病毒载量比没服用Paxlovid的患者高！
2021年12月，辉瑞推出新冠特效药—Paxlovid，并被迅速推广到全球使用。随着Paxlovid的临床使用，科学家们发现一个奇怪的现象：新冠患者在服用Paxlovid治疗一周后，新冠病毒消失，但是几天后，新冠病毒又卷土重来，且病毒载量比没服用Paxlovid的患者高出很多！这种现象被称为“Paxlovid反弹”，且广泛出现在服药的患者身上，比较典型的患者如现任美国总统拜登和美国总统医疗顾问福奇博士！
Paxlovid反弹比常规新冠复阳患者的病毒载量更高
2022年8月4日，美国哈佛医学院研究团队在预印本平台发表题为“Viral Kinetics of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Omicron Infection in mRNA-Vaccinated Individuals Treated and Not Treated with Nirmatrelvir-Ritonavir”的研究成果（图1）[1]。研究结果表明与未服用Paxlovid治疗的新冠患者相比，Paxlovid治疗与更高的病毒反弹发生率相关。
图1 Paxlovid治疗与更高的病毒反弹发生率相关（图源：[1]）
研究方法和结果
Paxlovid是一种蛋白酶抑制剂，由nirmatrelvir和ritonavir两种主要成分组成。其中nirmatrelvir是一种新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂，能通过阻断新冠病毒3CL蛋白酶的活性，破坏新冠病毒的后续RNA复制过程。另一种成分ritonavir则让nirmatrelvir能在身体里保持更长时间的活性，更好地抗击病毒。
图2 Paxlovid
辉瑞的临床研究表明Paxlovid可降低已接种疫苗和低风险的新冠感染者重症率，有效抑制新冠病毒复制，有助于公共防疫。但是，近期相继报道了mRNA新冠疫苗接种者在感染Omicron后采用Paxlovid治疗后发生Paxlovid反弹，且复阳症状、病毒载量和病毒持续时间等指标均比复阳前急性感染期严重，导致新冠特异性免疫受损！近期的队列研究表明，普通mRNA疫苗接种人群新冠感染后复阳的概率为6%[2]。然而，迄今为止，尚无研究探索mRNA疫苗接种人群接受Paxlovid治疗后的复阳概率及Paxlovid反弹现象的原因。
为了探索这一盲区，此项研究以2022年3月至5月期间在美国马萨诸塞州36名接种mRNA疫苗后感染Omicron的患者为研究对象，其中11人接受了Paxlovid治疗。研究人员连续14天对研究对象进行鼻拭子采样，并分析病毒载量和基因组测序数据。所有参与者均完成了调查问卷、人口统计、过往医疗记录、新冠疫苗接种状态和新冠感染情况的调研。
研究结果表明：
■ 新冠复阳率：未服用Paxlovid组为4%，服用Paxlovid组为27%
未治疗组25人中1人出现病毒学反弹（4%），而Paxlovid组11人中3人出现病毒学反弹（27%）。在没有病毒反弹的个体中，Paxlovid组PCR阳性的持续时间显著低于未治疗组（中位数天数3.5 vs 7，P=0.0006）。
■ 反弹中位时间和病毒峰值：未服用Paxlovid组为5天Ct=30.3，服用Paxlovid组为5天Ct=19
核酸检测Ct值是指为了达到能检测出病毒片段的设定阀值所要经过的循环次数。简单理解，Ct值的大小关系到人体内病毒载量的多少。Ct值越小，代表样本中病毒含量越多，传染性越强。Ct值越大，代表样本中病毒含量越少，传染性越弱。
在感染Omicron的初始阶段，Paxlovid反弹患者和未治疗复阳患者体内新冠病毒载量峰值无显著差异。在Paxlovid反弹的患者中，从初始感染结束（第一次阴性测试）反弹的中位时间为5天，反弹期间病毒水平的中位峰值为Ct=19。未治疗组反弹时间为5天，峰值病毒水平为Ct=30.3。Paxlovid反弹组具有更高的新冠病毒载量和传染性。
■ 与Paxlovid反弹者相比，Paxlovid未反弹患者感染的病毒有C25416T突变
Paxlovid非反弹者感染的病毒中有一个单核苷酸变异（C25416T），而在Paxlovid反弹者中未检测到该变异。C25416T存在于辅助基因ORF3a上。在初始病毒或反弹病毒中未发现与Paxlovid抗性相关的突变。
在这项针对mRNA疫苗接种个体的小型前瞻性观察研究中，发现在Paxlovid治疗后观察到病毒反弹的频率明显高于未接受治疗的患者。在3例Paxlovid反弹中，反弹期间的病毒动力学与急性感染中观察到的相似，突然上升到高峰值水平（中位Ct=19）。在未治疗后的反弹病例中，病毒动力学更类似于“昙花一现”，2天内Ct达30.3。
图3 研究结果
目前尚不清楚为什么有些人在接受Paxlovid治疗后会出现反弹，而在其他人中却没有。研究的数据表明，感染的早期动态可能存在差异。与非反弹者相比，反弹者的病毒感染用Paxlovid抑制到检测不到的时间要长（中位天数5 vs 3），并且初始感染的病毒更有可能在活体培养中生长。此外，反弹组中的病毒测序在Orf3a中缺乏单核苷酸变异，Orf3a是一个与Paxlovid抗性无关的辅助基因，但当被删除时，会显著减弱病毒在动物模型中的复制能力。然而，鉴于来自Paxlovid反弹中的2个的样本在流行病学上存在关联，因此缺乏这种突变意义的证据。
此项研究具有局限性：研究样本过少，无法从该数据中准确估计mRNA疫苗接种者个体中Paxlovid反弹的真实发生率。需要对更大样本量或密集传播单位（例如家庭）进行进一步研究，以确定Paxlovid治疗低风险/接种疫苗的人群是否可以防止新冠病毒的二次传播。
目前，Paxlovid仍然是治疗门诊新冠感染的关键药物，可有效降低人群的重症风险，例如患有合并症的个体，未接种疫苗或疫苗诱导的免疫力减弱的个体。但是，作为药物的Paxlovid仍需要确定对其他人群的影响，确定接受治疗个体产生反弹风险的宿主和病毒因素，并确定Paxlovid反弹对正向传播的后果。
参考资料：
[1]Eric Y. Dai, Kannon A. Lee, Audrey B. Nathanson, et al. Viral Kinetics of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Omicron Infection in mRNA-Vaccinated Individuals Treated and Not Treated with Nirmatrelvir-Ritonavir，AmedRxiv 2022.08.04.22278378; doi: https://doi.org/10.1101/2022.08.04.22278378
[2]Hay JA, Kissler SM, Fauver JR, et al. The impact of immune history and variant on SARS-CoV-2 viral kinetics and infection rebound. medRxiv [Preprint, posted 22 June 2022]doi.org/10.1101/2022.01.13.22269257
[2]Hay JA, Kissler SM, Fauver JR, et al. The impact of immune history and variant on SARS-CoV-2 viral kinetics and infection rebound. medRxiv [Preprint, posted 22 June 2022]doi.org/10.1101/2022.01.13.22269257
