摘要：近日，在美华人百万粉丝博主李三金Alex自述称感染了BA.5变异毒株，在已经接种了三针mRNA疫苗的情况下，还是中招了。刚开始只是喉咙不舒服，但是拼命喝水也无法缓解，之后便失去了味觉，还咳出了几口带着血丝的痰。该华人表示，BA.5比之前的变异毒株毒性更强了！BA.5是否真的是糟糕的病毒变异版本？看看医学家们如何评价这一病毒。
在2022年1月Omicron席卷美国，但BA.2子变体导致的春季病例增加较小，新冠病毒似乎被忽略了一段时间。毕竟，美国疾病控制和预防中心在去年12月预测，几乎所有美国人都接种过疫苗或有过往感染新冠的抗体。这些“暂时的”免疫力为人们赢来了一些喘息的空间。
但在今年3月和4月之间很多确诊过新冠并康复的患者再次复阳，这些复阳患者一开始发现自己总是筋疲力尽，咳嗽不断，快速抗原测试得到了两条红线——复阳的结果。这种情况为何会在短期内再次发生？
BA.5——糟糕的病毒变异版本
这次的罪魁祸首是Omicron另一个分支BA.5。它的刺突蛋白具有三个关键突变，使其既能更好地感染人体的细胞，又更擅长绕过人体的免疫防御。在仅仅两个多月的时间里，BA.5就击败了它的“前辈”，成为美国Covid-19的主导因素。根据美国CDC（Centers for Disease Control and Prevention）新数据，上周，在美国每3例新的新冠确诊患者中就有2例是BA.5导致的。
从接种过疫苗或近期确诊Covid-19已经恢复的人的血液中提取抗体进行实验。研究发现BA.5可以击败已有抗体。因此，在冬季甚至春季感染Covid的人可能再次感染该病毒。“与其他Omicron子变体相比，我们不知道BA.4和BA.5的临床严重程度。”美国疾控中心主任Rochelle Walensky博士在白宫Covid-19应对小组简报会上说道。“但我们确实知道它更容易传播，更容易免疫。，即使以前感染过BA.1和BA.2的人，也会面临再次感染BA.4或BA.5的风险。”
医学家埃里克·托波尔称：Omicron子变种BA.5是他见过的糟糕的病毒变异版本。BA.5将已经广泛的免疫逃逸提升到一个新的水平，传播性增强且远远超出了以往的Omicron（BA.1和其他Omicron家族变体包括BA.1.1、BA.1）。
有很多方法可以了解BA.5与以前的毒株和Omicron系列相比有何不同，包括它的遗传距离、它的序列如何随时间变化，结果表明BA.4和BA.5是BA.2的衍生物，与BA.1在不同的分支中（图1）。
图1 变种遗传距离（图源：[1]）
抗原图（图2）显示病毒的刺突蛋白以及人体的免疫系统如何“看到”它。BA.4与BA.5具有非常相似的刺突蛋白序列，从BA.1到BA.2的抗原距离远大于祖先菌株到Delta或Beta或Gamma。这是BA.5免疫逃逸的基础——我们对刺突蛋白的识别和反应相对较差。
图2 抗原图（图源：[1]）
BA.5的一个重要特征是其适应度，它是谱系生长、基本繁殖数、免疫逃避程度和世代时间的综合。通过对640万个SARS-CoV-2序列的分析发现BA.2位于右上角，而BA.5将远远超出适应度的图表（图3）。
图3 BA.5适应度（图源：[2]）
BA.5是否更具毒性或致病性，能够诱发更严重的疾病。到目前为止，对此只有一项实验研究，结果表明BA.4和BA.5在叙利亚仓鼠模型中诱发了更严重的疾病，并在肺细胞培养物中更有效地传播。
BA.5在世界范围内现状——已成为美国主流变体
BA.5一开始出现在南非，此后不久在葡萄牙出现，但已在世界各地检测到。它导致葡萄牙的住院人数显著增加，并迅速占据主导地位，并且现在对许多欧洲国家和以色列产生了不同程度的影响。它经常被掩盖，因为在几个国家，BA.5的上升与BA.2的下降同时发生，并且各国之间BA.2波的幅度不同。但不仅仅是这些国家经历了BA.4和BA.5的发展，世界各地均有出现，而且病毒发展得非常快（图4）。
图4 BA.5在世界范围内现状（图源：[2]）
在全球都可以看到病例增加所造成的损失。截至7月13日，美国CDC报告称，Omicron子变体BA.5和BA.4是美国SARS-CoV-2的主要毒株，占病例的80%以上。BA.5再次感染的风险已大大增加。
目前的疫苗对BA.5有效吗？新的UKHSA报告开始解决疫苗相关的问题，着眼于有症状的感染和严重疾病，但结论尚不清楚。随着BA.5的免疫逃避程度以及近期疫苗有效性降低与疾病严重的趋势（表1），疫苗对住院和死亡的保护进一步下降，研究人员表示非常惊讶。
表1 疫苗有效性降低与疾病严重的趋势
BA.5对mRNA疫苗的抗性高出4倍以上
一项新研究题为“Antibody evasion by SARS-CoV-2 Omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4, & BA.5”发表在Nature上（图5），研究人员进行了实验用以了解来自接种疫苗个体的抗体如何能很好地中和新的亚变体。研究结果表明，与BA.2相比，BA.4和BA.5在接受mRNA疫苗的个体中对抗体的抵抗力至少高出4倍。
图5 研究成果（图源：Nature）
研究表明：
■ 虽然疫苗对Omicron亚变体的免疫力似乎正在减弱，但重要的是要注意mRNA疫苗继续提供基于B和T细胞持久的的保护，以防止COVID-19的严重后果，包括住院和死亡；
■ 自然感染对再感染的保护作用减弱，并可能在几年内减弱。病毒免疫逃避加速了这种减弱。对非常严重的再感染的保护却非常强，初次感染14个月内，无论原发感染或再感染的变体如何，并且没有减弱的证据；
■ 初次感染后超过14个月对当前的Omicron子变体仍有97%的保护作用。一般来说，来自mRNA疫苗的T细胞免疫对所有COVID-19变体都具有保护作用。
■ 自然感染对再感染的保护作用减弱，并可能在几年内减弱。病毒免疫逃避加速了这种减弱。对非常严重的再感染的保护却非常强，初次感染14个月内，无论原发感染或再感染的变体如何，并且没有减弱的证据；
■ 初次感染后超过14个月对当前的Omicron子变体仍有97%的保护作用。一般来说，来自mRNA疫苗的T细胞免疫对所有COVID-19变体都具有保护作用。
在这项研究中，研究人员收集了接受三剂mRNA COVID-19疫苗的人的血液样本。他们还从接种过两种mRNA COVID-19疫苗且之前感染过非Omicron SARS-CoV-2变体的个体中收集样本。研究人员测试了来自这些人的抗体，以对抗Omicron亚变体的各种“假病毒”。
研究人员发现：
■ Omicron BA.2.12.1——5月至6月间在美国占主导地位的SARS-CoV-2变体——对来自接种疫苗和加强免疫个体的抗体的抵抗力是BA.2亚变体的1.8倍；
■ 然而，BA.4和BA.5对来自接种疫苗和加强免疫个体的抗体的抵抗力高出4.2倍。
■ 然而，BA.4和BA.5对来自接种疫苗和加强免疫个体的抗体的抵抗力高出4.2倍。
研究人员还针对21种单克隆抗体治疗对假病毒进行了测试，这些治疗是在实验室制造的，通常通过输注来帮助免疫系统抵抗感染。在21种单克隆抗体治疗中，只有一种对BA.2.12.1、BA.4和BA.5保持高效。根据研究作者的说法，随着SARS-CoV-2的Omicron谱系继续进化，它对抗体的传播性和规避性都更高。
范德堡大学公共卫生博士Clarence Buddy Creech表示：“BA.4和BA.5可能会导致住院人数增加，特别是在未接种疫苗、免疫抑制和高龄人群中。这就是为什么疫苗接种如此重要的原因；虽然我们看到病例在增加，但由于免疫力的影响，我们看到的住院人数比大流行期间的其他时候要少。”
参考资料：
[1]https://erictopol.substack.com/p/the-ba5-story
[2]Obermeyer F, Jankowiak M, Barkas N, et al. Analysis of 6.4 million SARS-CoV-2 genomes identifies mutations associated with fitness. Science. 2022 Jun 17;376(6599):1327-1332. doi: 10.1126/science.abm1208. Epub 2022 May 24. PMID: 35608456; PMCID: PMC9161372.
[3]https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1086494/Technical-Briefing-43-28.06.22.pdf
[4]Wang Q, Guo Y, Iketani S, et al. Antibody evasion by SARS-CoV-2 Omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4, & BA.5. Nature. 2022 Jul 5. doi: 10.1038/s41586-022-05053-w. Epub ahead of print. PMID: 35790190.
[2]Obermeyer F, Jankowiak M, Barkas N, et al. Analysis of 6.4 million SARS-CoV-2 genomes identifies mutations associated with fitness. Science. 2022 Jun 17;376(6599):1327-1332. doi: 10.1126/science.abm1208. Epub 2022 May 24. PMID: 35608456; PMCID: PMC9161372.
[3]https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1086494/Technical-Briefing-43-28.06.22.pdf
[4]Wang Q, Guo Y, Iketani S, et al. Antibody evasion by SARS-CoV-2 Omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4, & BA.5. Nature. 2022 Jul 5. doi: 10.1038/s41586-022-05053-w. Epub ahead of print. PMID: 35790190.
摘要：近日，在美华人百万粉丝博主李三金Alex自述称感染了BA.5变异毒株，在已经接种了三针mRNA疫苗的情况下，还是中招了。刚开始只是喉咙不舒服，但是拼命喝水也无法缓解，之后便失去了味觉，还咳出了几口带着血丝的痰。该华人表示，BA.5比之前的变异毒株毒性更强了！BA.5是否真的是糟糕的病毒变异版本？看看医学家们如何评价这一病毒。
在2022年1月Omicron席卷美国，但BA.2子变体导致的春季病例增加较小，新冠病毒似乎被忽略了一段时间。毕竟，美国疾病控制和预防中心在去年12月预测，几乎所有美国人都接种过疫苗或有过往感染新冠的抗体。这些“暂时的”免疫力为人们赢来了一些喘息的空间。
但在今年3月和4月之间很多确诊过新冠并康复的患者再次复阳，这些复阳患者一开始发现自己总是筋疲力尽，咳嗽不断，快速抗原测试得到了两条红线——复阳的结果。这种情况为何会在短期内再次发生？
BA.5——糟糕的病毒变异版本
这次的罪魁祸首是Omicron另一个分支BA.5。它的刺突蛋白具有三个关键突变，使其既能更好地感染人体的细胞，又更擅长绕过人体的免疫防御。在仅仅两个多月的时间里，BA.5就击败了它的“前辈”，成为美国Covid-19的主导因素。根据美国CDC（Centers for Disease Control and Prevention）新数据，上周，在美国每3例新的新冠确诊患者中就有2例是BA.5导致的。
从接种过疫苗或近新确诊Covid-19已经恢复的人的血液中提取抗体进行实验。研究发现BA.5可以击败已有抗体。因此，在冬季甚至春季感染Covid的人可能再次感染该病毒。“与其他Omicron子变体相比，我们不知道BA.4和BA.5的临床严重程度。”美国疾控中心主任Rochelle Walensky博士在白宫Covid-19应对小组简报会上说道。“但我们确实知道它更容易传播，更容易免疫。，即使以前感染过BA.1和BA.2的人，也会面临再次感染BA.4或BA.5的风险。”
医学家埃里克·托波尔称：Omicron子变种BA.5是他见过的糟糕的病毒变异版本。BA.5将已经广泛的免疫逃逸提升到一个新的水平，传播性增强且远远超出了以往的Omicron（BA.1和其他Omicron家族变体包括BA.1.1、BA.1）。
有很多方法可以了解BA.5与以前的毒株和Omicron系列相比有何不同，包括它的遗传距离、它的序列如何随时间变化，结果表明BA.4和BA.5是BA.2的衍生物，与BA.1在不同的分支中（图1）。
图1 变种遗传距离（图源：[1]）
抗原图（图2）显示病毒的刺突蛋白以及人体的免疫系统如何“看到”它。BA.4与BA.5具有非常相似的刺突蛋白序列，从BA.1到BA.2的抗原距离远大于祖先菌株到Delta或Beta或Gamma。这是BA.5免疫逃逸的基础——我们对刺突蛋白的识别和反应相对较差。
图2 抗原图（图源：[1]）
BA.5的一个重要特征是其适应度，它是谱系生长、基本繁殖数、免疫逃避程度和世代时间的综合。通过对640万个SARS-CoV-2序列的分析发现BA.2位于右上角，而BA.5将远远超出适应度的图表（图3）。
图3 BA.5适应度（图源：[2]）
BA.5是否更具毒性或致病性，能够诱发更严重的疾病。到目前为止，对此只有一项实验研究，结果表明BA.4和BA.5在叙利亚仓鼠模型中诱发了更严重的疾病，并在肺细胞培养物中更有效地传播。
BA.5在世界范围内现状——已成为美国主流变体
BA.5一开始出现在南非，此后不久在葡萄牙出现，但已在世界各地检测到。它导致葡萄牙的住院人数显著增加，并迅速占据主导地位，并且现在对许多欧洲国家和以色列产生了不同程度的影响。它经常被掩盖，因为在几个国家，BA.5的上升与BA.2的下降同时发生，并且各国之间BA.2波的幅度不同。但不仅仅是这些国家经历了BA.4和BA.5的发展，世界各地均有出现，而且病毒发展得非常快（图4）。
图4 BA.5在世界范围内现状（图源：[2]）
在全球都可以看到病例增加所造成的损失。截至7月13日，美国CDC报告称，Omicron子变体BA.5和BA.4是美国SARS-CoV-2的主要毒株，占病例的80%以上。BA.5再次感染的风险已大大增加。
目前的疫苗对BA.5有效吗？新的UKHSA报告开始解决疫苗相关的问题，着眼于有症状的感染和严重疾病，但结论尚不清楚。随着BA.5的免疫逃避程度以及近期疫苗有效性降低与疾病严重的趋势（表1），疫苗对住院和死亡的保护进一步下降，研究人员表示非常惊讶。
表1 疫苗有效性降低与疾病严重的趋势
BA.5对mRNA疫苗的抗性高出4倍以上
一项新研究题为“Antibody evasion by SARS-CoV-2 Omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4, & BA.5”发表在Nature上（图5），研究人员进行了实验用以了解来自接种疫苗个体的抗体如何能很好地中和新的亚变体。研究结果表明，与BA.2相比，BA.4和BA.5在接受mRNA疫苗的个体中对抗体的抵抗力至少高出4倍。
图5 研究成果（图源：Nature）
研究表明：
■ 虽然疫苗对Omicron亚变体的免疫力似乎正在减弱，但重要的是要注意mRNA疫苗继续提供基于B和T细胞持久的的保护，以防止COVID-19的严重后果，包括住院和死亡；
■ 自然感染对再感染的保护作用减弱，并可能在几年内减弱。病毒免疫逃避加速了这种减弱。对非常严重的再感染的保护却非常强，初次感染14个月内，无论原发感染或再感染的变体如何，并且没有减弱的证据；
■ 初次感染后超过14个月对当前的Omicron子变体仍有97%的保护作用。一般来说，来自mRNA疫苗的T细胞免疫对所有COVID-19变体都具有保护作用。
■ 自然感染对再感染的保护作用减弱，并可能在几年内减弱。病毒免疫逃避加速了这种减弱。对非常严重的再感染的保护却非常强，初次感染14个月内，无论原发感染或再感染的变体如何，并且没有减弱的证据；
■ 初次感染后超过14个月对当前的Omicron子变体仍有97%的保护作用。一般来说，来自mRNA疫苗的T细胞免疫对所有COVID-19变体都具有保护作用。
在这项研究中，研究人员收集了接受三剂mRNA COVID-19疫苗的人的血液样本。他们还从接种过两种mRNA COVID-19疫苗且之前感染过非Omicron SARS-CoV-2变体的个体中收集样本。研究人员测试了来自这些人的抗体，以对抗Omicron亚变体的各种“假病毒”。
研究人员发现：
■ Omicron BA.2.12.1——5月至6月间在美国占主导地位的SARS-CoV-2变体——对来自接种疫苗和加强免疫个体的抗体的抵抗力是BA.2亚变体的1.8倍；
■ 然而，BA.4和BA.5对来自接种疫苗和加强免疫个体的抗体的抵抗力高出4.2倍。
■ 然而，BA.4和BA.5对来自接种疫苗和加强免疫个体的抗体的抵抗力高出4.2倍。
研究人员还针对21种单克隆抗体治疗对假病毒进行了测试，这些治疗是在实验室制造的，通常通过输注来帮助免疫系统抵抗感染。在21种单克隆抗体治疗中，只有一种对BA.2.12.1、BA.4和BA.5保持高效。根据研究作者的说法，随着SARS-CoV-2的Omicron谱系继续进化，它对抗体的传播性和规避性都更高。
范德堡大学公共卫生博士Clarence Buddy Creech表示：“BA.4和BA.5可能会导致住院人数增加，特别是在未接种疫苗、免疫抑制和高龄人群中。这就是为什么疫苗接种如此重要的原因；虽然我们看到病例在增加，但由于免疫力的影响，我们看到的住院人数比大流行期间的其他时候要少。”
参考资料：
[1]https://erictopol.substack.com/p/the-ba5-story
[2]Obermeyer F, Jankowiak M, Barkas N, et al. Analysis of 6.4 million SARS-CoV-2 genomes identifies mutations associated with fitness. Science. 2022 Jun 17;376(6599):1327-1332. doi: 10.1126/science.abm1208. Epub 2022 May 24. PMID: 35608456; PMCID: PMC9161372.
[3]https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1086494/Technical-Briefing-43-28.06.22.pdf
[4]Wang Q, Guo Y, Iketani S, et al. Antibody evasion by SARS-CoV-2 Omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4, & BA.5. Nature. 2022 Jul 5. doi: 10.1038/s41586-022-05053-w. Epub ahead of print. PMID: 35790190.
[2]Obermeyer F, Jankowiak M, Barkas N, et al. Analysis of 6.4 million SARS-CoV-2 genomes identifies mutations associated with fitness. Science. 2022 Jun 17;376(6599):1327-1332. doi: 10.1126/science.abm1208. Epub 2022 May 24. PMID: 35608456; PMCID: PMC9161372.
[3]https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1086494/Technical-Briefing-43-28.06.22.pdf
[4]Wang Q, Guo Y, Iketani S, et al. Antibody evasion by SARS-CoV-2 Omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4, & BA.5. Nature. 2022 Jul 5. doi: 10.1038/s41586-022-05053-w. Epub ahead of print. PMID: 35790190.
