睡眠时间是衡量人体健康状况的重要指标，肝脏是维持生命所必需的，在新陈代谢中起着重要作用。非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一种由脂肪过度堆积引起的代谢性肝病，全球发病率很高。NAFLD包括一系列的肝脏损害，从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎，如果不加以预防，可能会导致肝硬化和肝癌。
睡眠不足和睡眠质量差会引发多个与NAFLD相关的病理生理过程
既往研究发现，睡眠不足与肝纤维化呈负相关，睡眠不足和睡眠质量差会引发多个与NAFLD相关的病理生理过程。近日，发表在Hepatology杂志的一篇题为“Weekend catch-up sleep is associated with the alleviation of non-alcoholic fatty liver disease”的研究显示：周末补觉可缓解非酒精性脂肪肝（图1）。
研究显示：周末补觉可缓解非酒精性脂肪肝图1 研究成果（图源：[1]）
本研究记录2008-2019年来自韩国国民健康和营养调查（Korea National Health and Nutrition Examination Survey，KNHANES）中有关睡眠时间的数据。由于KNHANES在2016年收集的睡眠时长不同，根据收集的睡眠时长类型将总数据分为集合1（n＝26988）和集合2（n＝11714）。根据睡眠持续时间不同将受试者分为3组：第1组，平均每日睡眠小于7小时；第2组，平均工作日睡眠不足7小时，周末平均睡眠超过7小时（WCUS模式）；第3组：平均每日睡眠时间大于或等于7小时。然后，采用多因素Logistic回归分析每组睡眠时间与NAFLD的相关性。
本研究中使用肝脏脂肪变性指数（hepatic steatosis index，HSI）来确定脂肪肝的存在。HSI计算公式为：HSI＝8×（ALT/AST）＋BMI（女性＋2，糖尿病＋2），HSI≥36被认为是脂肪肝的指标（ALT：alanine aminotransferase，谷丙转氨酶；AST：aspartate aminotransferase，谷草转氨酶；BMI：body mass index，体重指数）。以平均每日睡眠时间＜7小时为基准，从KNHANES（2008-2015年）的数据分析显示，平均每日睡眠时间≥7h与患NAFLD风险呈显著负相关。即使使用KNHANES（2016-2019年）的数据将睡眠时间划分为工作日和周末进行分析，睡眠时间≥7h也显示出与患NAFLD风险呈显著负相关。此外，当将受试者分为男性和女性进行分析时，结果相似（表1）。
表1 临床相关亚组中睡眠时间和质量与NAFLD风险的关系表格来源：[1]
在KNHANES数据集合2中，第1、2、3组分别纳入了2365(20.2%)、2602（22.2%）和6747（57.6%）名受试者。以第1组为基准，第2、3组患NAFLD的风险都减低；而将受试者分为男性组和女性组进行对照分析时，发现第2、3组患NAFLD的风险也都减低。此外，在对肥胖和代谢综合征受试者的分析中发现，以第1组为基准，第2、3组患NAFLD的风险减低。本研究还对WCUS与ALT异常及肥胖的关系进行了分析，以第1组为基准，当ALT≥40IU/L或BMI≥25 kg/m2时，第2组和第3组患NAFLD的风险都减低。总之，该研究显示，睡眠充足和WCUS的人患NAFLD的风险比睡眠不足的人低。
NAFLD在我国的治疗进展
近年来，脂肪性肝病现已取代慢性乙型肝炎成为我国较常见的慢性肝病。在我国NAFLD患者人数迅速增加，且发病年龄呈低龄化趋势，已逐步成为重要的公共健康问题，NAFLD的预防和治疗也逐渐成为代谢疾病领域的研究热点之一。那目前NAFLD主流治疗方法有哪些呢？
1、生活行为纠正
目前普遍被接受的减重是非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic Steatohepatitis，NASH）病人肝脏组织学特性改善的较强相关因素，日常生活行为的纠正，包括健康饮食（拒绝高卡路里、高脂和高糖饮食）、拒绝酒精和加强体育锻炼，已经成为NAFLD和NASH的一线治疗策略。
2、药物治疗
据统计，截至2020年底，全球共计约有175种相关药物在研，其中35种目前处于临床Ⅰ期研究中，78种处于临床Ⅱ期或Ⅲ期研究中。虽然申报数量庞大，但结果却不尽如人意，至今全球尚无获批用于治疗NAFLD的药物。若非必须，任何具体药物疗法都不应被临床医生推荐。但使用吡格列酮、维生素E（800 U/d）可改善NASH患者的肝组织学特征。因此在与病人沟通治疗方案的风险之后，可考虑将上述两种药物用于NASH病人（吡格列酮可能引起噻唑烷二酮类药物常见的不良反应：高危人群的体重增加、足部水肿、骨质流失和充血性心力衰竭，而饮食中补充维生素E则可能显著增加健康男性罹患前列腺癌的风险）。
3、外科治疗
对于行为纠正以及药物治疗不敏感的NASH病人，减重手术或许是有效的替代方案。减重手术是近年来快速发展的一种有效的减重疗法。而不论减重手术抑或行为纠正所导致的有效减重，都被证实能够显著改善NASH病人的肝组织学特性。
NASH潜在治疗新靶点在国内获得突破
2022年3月12日，南京医科大学吕凌团队在期刊Journal of Hepatology上发表了一篇题为“Role of XBP1 in regulating the progression of non-alcoholic steatohepatitis”的研究论著，发现了XBP1抑制剂可作为NASH的潜在治疗新靶点（图2）。
XBP1抑制剂可作为NASH的潜在治疗新靶点图2 研究成果（图源：[2]）
该研究从NASH患者和对照组获得人肝组织用于评估X-box结合蛋白-1（XBP1）的表达，NASH模型是在肝细胞特异性Xbp1敲除 (Xbp1ΔHep)、巨噬细胞特异性Xbp1敲除 (Xbp1ΔMϕ)、巨噬细胞特异性Nlrp3敲除和野生型（Xbp1FL/FL或Nlrp3FL/FL）小鼠喂食高脂饮食26周或蛋氨酸/胆碱缺乏饮食6周。该研究结果显示XBP1的表达在NASH患者的肝脏样本中显著上调，可调节NASH的发展，XBP1抑制剂可预防脂肪性肝炎，从而可作为治疗NASH的潜在靶点。
熬夜的坏处人尽皆知，但在如今快节奏的生活中，很少有人能做到不熬夜，通过周末补觉缓解平时熬夜带来的危害也不失为一种解决办法。基于这项研究，我们了解了周末补觉对于缓解非酒精性脂肪肝的重要意义。因此，除了生活行为纠正、药物治疗和外科治疗外，针对NAFLD的治疗方法将不断取得新进展，为广大NAFLD患者带来新希望。
参考资料：
[1]Seo Y, Sung GH, Lee S, et al. Weekend catch-up sleep is associated with the alleviation of non-alcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol. 2022 Feb 20:100690. doi: 10.1016/j.aohep.2022.100690. Epub ahead of print. PMID: 35196551.
[2]Qi Wang, Haoming Zhou, Qingfa Bu, et al. Role of XBP1 in regulating the progression of non-alcoholic steatohepatitis. Journal of Hepatology. 2022 Mar 12. doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.02.031.
睡眠时间是衡量人体健康状况的重要指标，肝脏是维持生命所必需的，在新陈代谢中起着重要作用。非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一种由脂肪过度堆积引起的代谢性肝病，全球发病率很高。NAFLD包括一系列的肝脏损害，从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎，如果不加以预防，可能会导致肝硬化和肝癌。
睡眠不足和睡眠质量差会引发多个与NAFLD相关的病理生理过程
既往研究发现，睡眠不足与肝纤维化呈负相关，睡眠不足和睡眠质量差会引发多个与NAFLD相关的病理生理过程。近日，发表在Hepatology杂志的一篇题为“Weekend catch-up sleep is associated with the alleviation of non-alcoholic fatty liver disease”的研究显示：周末补觉可缓解非酒精性脂肪肝（图1）。
研究显示：周末补觉可缓解非酒精性脂肪肝图1 研究成果（图源：[1]）
本研究记录2008-2019年来自韩国国民健康和营养调查（Korea National Health and Nutrition Examination Survey，KNHANES）中有关睡眠时间的数据。由于KNHANES在2016年收集的睡眠时长不同，根据收集的睡眠时长类型将总数据分为集合1（n＝26988）和集合2（n＝11714）。根据睡眠持续时间不同将受试者分为3组：第1组，平均每日睡眠小于7小时；第2组，平均工作日睡眠不足7小时，周末平均睡眠超过7小时（WCUS模式）；第3组：平均每日睡眠时间大于或等于7小时。然后，采用多因素Logistic回归分析每组睡眠时间与NAFLD的相关性。
本研究中使用肝脏脂肪变性指数（hepatic steatosis index，HSI）来确定脂肪肝的存在。HSI计算公式为：HSI＝8×（ALT/AST）＋BMI（女性＋2，糖尿病＋2），HSI≥36被认为是脂肪肝的指标（ALT：alanine aminotransferase，谷丙转氨酶；AST：aspartate aminotransferase，谷草转氨酶；BMI：body mass index，体重指数）。以平均每日睡眠时间＜7小时为基准，从KNHANES（2008-2015年）的数据分析显示，平均每日睡眠时间≥7h与患NAFLD风险呈显著负相关。即使使用KNHANES（2016-2019年）的数据将睡眠时间划分为工作日和周末进行分析，睡眠时间≥7h也显示出与患NAFLD风险呈显著负相关。此外，当将受试者分为男性和女性进行分析时，结果相似（表1）。
表1 临床相关亚组中睡眠时间和质量与NAFLD风险的关系
表格来源：[1]
在KNHANES数据集合2中，第1、2、3组分别纳入了2365(20.2%)、2602（22.2%）和6747（57.6%）名受试者。以第1组为基准，第2、3组患NAFLD的风险都减低；而将受试者分为男性组和女性组进行对照分析时，发现第2、3组患NAFLD的风险也都减低。此外，在对肥胖和代谢综合征受试者的分析中发现，以第1组为基准，第2、3组患NAFLD的风险减低。本研究还对WCUS与ALT异常及肥胖的关系进行了分析，以第1组为基准，当ALT≥40IU/L或BMI≥25 kg/m2时，第2组和第3组患NAFLD的风险都减低。总之，该研究显示，睡眠充足和WCUS的人患NAFLD的风险比睡眠不足的人低。
NAFLD在我国的治疗进展
近年来，脂肪性肝病现已取代慢性乙型肝炎成为我国较常见的慢性肝病。在我国NAFLD患者人数迅速增加，且发病年龄呈低龄化趋势，已逐步成为重要的公共健康问题，NAFLD的预防和治疗也逐渐成为代谢疾病领域的研究热点之一。那目前NAFLD主流治疗方法有哪些呢？
1、生活行为纠正
目前普遍被接受的减重是非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic Steatohepatitis，NASH）病人肝脏组织学特性改善的较强相关因素，日常生活行为的纠正，包括健康饮食（拒绝高卡路里、高脂和高糖饮食）、拒绝酒精和加强体育锻炼，已经成为NAFLD和NASH的一线治疗策略。
2、药物治疗
据统计，截至2020年底，全球共计约有175种相关药物在研，其中35种目前处于临床Ⅰ期研究中，78种处于临床Ⅱ期或Ⅲ期研究中。虽然申报数量庞大，但结果却不尽如人意，至今全球尚无获批用于治疗NAFLD的药物。若非必须，任何具体药物疗法都不应被临床医生推荐。但使用吡格列酮、维生素E（800 U/d）可改善NASH患者的肝组织学特征。因此在与病人沟通治疗方案的风险之后，可考虑将上述两种药物用于NASH病人（吡格列酮可能引起噻唑烷二酮类药物常见的不良反应：高危人群的体重增加、足部水肿、骨质流失和充血性心力衰竭，而饮食中补充维生素E则可能显著增加健康男性罹患前列腺癌的风险）。
3、外科治疗
对于行为纠正以及药物治疗不敏感的NASH病人，减重手术或许是有效的替代方案。减重手术是近年来快速发展的一种有效的减重疗法。而不论减重手术抑或行为纠正所导致的有效减重，都被证实能够显著改善NASH病人的肝组织学特性。
NASH潜在治疗新靶点在国内获得突破
2022年3月12日，南京医科大学吕凌团队在期刊Journal of Hepatology上发表了一篇题为“Role of XBP1 in regulating the progression of non-alcoholic steatohepatitis”的研究论著，发现了XBP1抑制剂可作为NASH的潜在治疗新靶点（图2）。
XBP1抑制剂可作为NASH的潜在治疗新靶点图2 研究成果（图源：[2]）
该研究从NASH患者和对照组获得人肝组织用于评估X-box结合蛋白-1（XBP1）的表达，NASH模型是在肝细胞特异性Xbp1敲除 (Xbp1ΔHep)、巨噬细胞特异性Xbp1敲除 (Xbp1ΔMϕ)、巨噬细胞特异性Nlrp3敲除和野生型（Xbp1FL/FL或Nlrp3FL/FL）小鼠喂食高脂饮食26周或蛋氨酸/胆碱缺乏饮食6周。该研究结果显示XBP1的表达在NASH患者的肝脏样本中显著上调，可调节NASH的发展，XBP1抑制剂可预防脂肪性肝炎，从而可作为治疗NASH的潜在靶点。
熬夜的坏处人尽皆知，但在如今快节奏的生活中，很少有人能做到不熬夜，通过周末补觉缓解平时熬夜带来的危害也不失为一种解决办法。基于这项研究，我们了解了周末补觉对于缓解非酒精性脂肪肝的重要意义。因此，除了生活行为纠正、药物治疗和外科治疗外，针对NAFLD的治疗方法将不断取得新进展，为广大NAFLD患者带来新希望。
参考资料：
[1]Seo Y, Sung GH, Lee S, et al. Weekend catch-up sleep is associated with the alleviation of non-alcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol. 2022 Feb 20:100690. doi: 10.1016/j.aohep.2022.100690. Epub ahead of print. PMID: 35196551.
[2]Qi Wang, Haoming Zhou, Qingfa Bu, et al. Role of XBP1 in regulating the progression of non-alcoholic steatohepatitis. Journal of Hepatology. 2022 Mar 12. doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.02.031.
