西地那非于1998年4月成为美国上市的第一个口服抗阳萎药，使得美国辉瑞公司名声大噪。许多研究已证明：西地那非为磷酸二酯酶（PDE）V选择性抑制剂，能在性刺激下增强一氧化氮（NO）释放，从而引起阴茎勃起的生理反应，其中NO是引起海绵体平滑肌松弛和勃起的主要介质。

然而，一些临床病例报道了西地那非的使用与主动脉夹层有关联，并且在人主动脉瘤组织中发现了PDE5A的表达降低。腹主动脉瘤多发于老年男性，尤其是有肺气肿、腹主动脉瘤家族史、高血压、高胆固醇、吸烟以及肥胖人群。近日，在JAHA期刊上发表了题为“Sildenafil （Viagra） Aggravates the Developmentof Experimental Abdominal Aortic Aneurysm”的研究，揭示了西地那非对腹主动脉瘤恶化的影响。

在健康的主动脉壁中，中层由收缩性平滑肌细胞（SMC）和弹性蛋白纤维组成，它们可保持主动脉的粘弹性。而主动脉瘤（AA）是通过内侧SMC的损耗和弹性基质的降解，由渐进壁变性直至造成主动脉的永久扩张，从而导致主动脉破裂。

平滑肌收缩主要取决于肌球蛋白轻链（MLC）的磷酸化状态，其受肌球蛋白轻链激酶（MLCK）和肌球蛋白轻链磷酸酶（MLCP）的活性调节。MLCK的激活导致平滑肌收缩，这依赖于Ca2+和钙调蛋白。相反，MLCP激活导致平滑肌松弛。cGMP通过多种不同的机制降低细胞内Ca2+浓度。另外，cGMP通过激活磷酸化MLCP的肌球蛋白结合亚基的cGMP依赖性蛋白激酶 I（cGKI，也称为PKGI）增加MLCP活性。因此，cGMP/PKGI 通过促进MLC的去磷酸化来拮抗SMC收缩。

cGMP水解磷酸二酯酶Ⅴ型（PDE5）是cGMP特异性PDE，在血管SMC中高度表达。PDE5通过水解cGMP和拮抗PKGI介导的血管舒张作为SMC收缩的重要调节剂，而西地那非正是PDE5抑制剂之一。

研究团队调查了西地那非对实验性小鼠腹部主动脉瘤（AAA）发展的影响。首先，通过在雄性小鼠中应用主动脉周围弹性蛋白酶结合3-氨基丙腈富马酸盐（BAPN）来阻断弹性蛋白/胶原蛋白交联，手术后7天诱导小鼠产生腹主动脉瘤。然后将这些小鼠随机分为两组，一组每天服用溶解在水中的西地那非，剂量为60-100 mg/kg/天；一组饮用不含西地那非的水。与未服用西地那非的小鼠相比，连续服用4周西地那非的小鼠的腹主动脉瘤更大，平均宽度增加37%；且腹主动脉瘤中弹性纤维的退化或减弱程度增加了50%。

接着，研究人员使用免疫荧光染色来检测PDE5A蛋白。与空白对照组相比，AAA内侧病变区域的SMC中PDE5A免疫荧光染色强度显着降低。再用SMC标记物对AAA切片进行免疫染色，发现SMC主要定位于中层病变区域（外部弹性层向内的区域）。这些结果表明，PDE5功能的丧失可能与AA的发病机制有关。

研究人员通过对主动脉组织中pMLC和总MLC的免疫染色（经常用作血管SMC收缩的生化指标）来检查西地那非对SMC收缩功能的影响。后面发现，与空白对照组相比，AAA组内侧病变区域的pMLC染色信号显着降低，表明西地那非可以通过抑制MLC磷酸化来降低主动脉SMC收缩性。

后续，研究人员假设西地那非通过PKGI介导的MLC去磷酸化降低了MLC磷酸化。为了确定西地那非对PKGI的活化作用，通过临近连接测定法（PLA）测定cGMP和PKGI的结合。结果显示西地那非治疗AAA组的PLA信号进一步增加，表明西地那非治疗后cGMP和PKGI结合增加；而免疫荧光染色显示AAA中的PKGI表达没有被西地那非显着改变。综上，在AAA的主动脉SMC中，西地那非治疗上调了PKG的活化。

综上所述，西地那非加剧了腹主动脉瘤的恶化。PDE5抑制剂已在临床上用于勃起功能障碍或肺动脉高压的患者，这些患者常有心血管疾病。因此，在使用PDE5抑制剂时，特别是对于易患主动脉或心血管疾病的患者来说可能需要更加谨慎。