世界卫生组织公布的数据显示，2019年，糖尿病直接死亡病例高达150万例。近年来，糖尿病的患病率和死亡率逐渐上升，成为全世界重点关注的健康问题。2型糖尿病是由于人体无法有效利用胰岛素所致。GLP-1受体激动剂治疗可实现与基础胰岛素相似甚至更好的血糖控制，因此目前的指南推荐2型糖尿病患者治疗选择GLP-1受体激动剂。但是，单独使用GLP-1受体激动剂可频繁引发胃肠道副作用。2型糖尿病治疗由此开启GIP 和 GLP-1受体激动剂联合使用疗法。
Tirzepatide，是一种新型 GIP 和 GLP-1双重受体激动剂，目前正在研发用于治疗 2 型糖尿病。与 GLP-1受体激动剂相比，Tirzepatide通过作用于胰腺β细胞以增强胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌、提高胰岛素敏感性，从而改善血糖控制。此外,Tirzepatide与脂肪和脂蛋白代谢、血压和其他心血管保护标志物的改善有关。Tirzepatide还能显著降低食欲，减轻体重。但其长期疗效和安全性尚不明确。
近日，来自意大利比萨大学临床和实验医学系 Stefano Del Prato 教授和美国华盛顿大学的Steven E Kahn教授在《柳叶刀》发表论文：Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increasedcardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group,multicentre, phase 3 trial。该团队对甘精胰岛素和Tirzepatide的疗效和安全性进行了评估，发现在2型糖尿病和高心血管风险的人群中，与甘精胰岛素长期治疗相比，Tirzepatide长期治疗控制血糖作用更显著，低血糖发生率更低，并且安全性更高
研究人员在五大洲14个国家的187个城市进行了随机、开放、对照、平行的3期临床研究。该研究于2018年11月20日启动，于2021年4月22日完成。纳入的2型糖尿病患者为血糖控制不佳（糖化血红蛋白 [HbA1c]7·5–10·5%的成年人，且发生心血管事件的风险较高。试验共筛选到3045例患者，其中2002例患者随机分配接受Tirzepatide 或甘精胰岛素治疗。Tirzepatide每周一次皮下注射（5 mg、10 mg 或 15 mg）。甘精胰岛素每天皮下注射一次(3 mL，U100/mL)，睡前给药。在治疗期间根据情况进行剂量调整。
Tirzepatide 5 mg组329例、Tirzepatide 10 mg组328例, Tirzepatide 15mg组338例，甘精胰岛素组1000例。其中，1819例 (91%) 参与者在 52 周时仍接受研究药物治疗。总体而言，1995 名参与者中有 1801 人 (90%) 完成了研究，1706 人 (85%) 完成了研究治疗。在研究结束时，109 名参与者发生了 MACE-4 事件。
在 52 周时，Tirzepatide 5 mg组HbA1c降低2.24%，10 mg组降低2.43%，15 mg组降低2.58%，甘精胰岛素组降低1.44%。Tirzepatide治疗组HbA1c水平持续降低长达104周。与甘精胰岛素相比，Tirzepatide组每日、餐前和餐后平均血糖水平较基线降低更多。这些结果表明Tirzepatide的疗效优于甘精胰岛素。
除血糖外，研究人员发现在52周时，Tirzepatide组患者平均收缩压和舒张压降低，而甘精胰岛素组升高。Tirzepatide组患者血清甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇水平呈剂量依赖性降低。
在整个研究期间，60 例死亡，其中Tirzepatide组25例，甘精胰岛素组35 例；研究人员认为均与研究药物无关。与甘精胰岛素组相比，Trirzepatide组没有增加 MACE-4 事件（心血管死亡、心肌梗塞、中风、不稳定型心绞痛住院）的风险。Tirzepatide组患者出现的胃肠道副作用，如恶心、呕吐和腹泻为轻度至中度。并且，与剂量递增阶段相比，研究后期发生的胃肠道副作用严重程度较低。此外，33-38%的Tirzepatide组患者和 64%的甘精胰岛素患者发生了严重的低血糖症。
总的来说，在2 型糖尿病合并高心血管风险的人群中，与甘精胰岛素相比，Tirzepatide在整体血糖控制和体重减轻方面表现出优越性和可持续性。由于2 型糖尿病病情不断进展，评估促胰岛素受体激动剂（如Tirzepatide）的血糖和体重调控的持久性，对于疗效和预后至关重要。我们希望今后科研人员更研发出更多像Tirzepatide一样安全、有效、价格合适的药物，造福千万糖尿病患者。
